干细胞药物：下一代医药产品，疾病治疗的一场新革命

干细胞代表了医学和药学领域的一种新治疗选择。干细胞越来越多地用于治疗许多疾病。事实上，它们已经催生了再生医学的新时代。

近年来，干细胞与再生医学已成为疾病治疗的一场新革命，尤其是干细胞药物的使用。干细胞药物是指基于活体干细胞的产品，用作特定疾病的药物。

本文作者Phuc Van Pham博士原文发表在Biomedical Research and Therapy上，标题为Stem cell drugs: the next generation of pharmaceutical products，原文为英文“干细胞与外泌体”团队编译整理如下。

干细胞被认为是人类生长发育的起源。干细胞分离、增殖和改造的能力和相对性催生了干细胞用于疾病治疗的领域。

如今，干细胞在疾病治疗（干细胞疗法）中具有巨大的潜在优势。迄今为止，已有 100 多种不同的疾病通过干细胞移植得到治疗。

早在1950 年代人类首次应用造血干细胞 (HSC)，表明干细胞可以作为治疗疾病的药物。

造血干细胞的临床应用迅速增加，越来越多的疾病开始用造血干细胞治疗。从20世纪70年代到21世纪，所有的造血干细胞移植（HSCT）都是针对血液系统恶性肿瘤的。近年来，造血干细胞移植也被用于实体肿瘤的治疗。

随着造血干细胞（包括 HLA 分型）的进一步鉴定，从 2000 年代开始，干细胞在全球得以作为移植用药品进行商业化。然而，由于人类的 HLA 匹配率非常低（约为 1/100,000），造血干细胞药物业务发展缓慢。

从 2012 年至今，干细胞药物已发展成为以间充质干细胞 (MSC) 为基础的产品。与造血干细胞类似，在 MSC 的首次临床应用中，MSC 是通过移植进行给药的。

越来越多的研究证实，MSC 具有强大的免疫调节能力，可以调节宿主的免疫系统；而且，与 HSC 和其他细胞相比，它们的免疫原性较低。

MSCs已可以在无需免疫抑制、无需HLA配型的情况下安全地移植到患者体内。基于这些成果，基于MSC的产品现已被开发为针对具有明确适应症的患者的药物。

第一种基于MSC的干细胞药物于2012年获得加拿大食品药品管理局的正式批准。该药物用于治疗与造血干细胞移植相关的移植物抗宿主病（GVHD）。

干细胞药物现已成为再生医学中一个新兴且具有潜在重要性的成员。细胞药物是干细胞治疗、个性化医疗和再生医学的新成员。干细胞药物的发展对干细胞产业和制药行业产生了影响和促进作用。

什么是干细胞药物？

药物是指除食物以外的任何物质，当吸入、注射、吸食、食用、通过皮肤贴片吸收或溶解在舌下时，会引起身体的生理变化。

在药理学中，药物（或制药药物）是用于治疗、治愈、预防或诊断疾病或促进健康的物质。根据这一定义，药物必须满足一些标准，例如具有治疗任何疾病的适应症并且是现成的产品。

因此，根据定义，干细胞药物是基于干细胞的现成产品，用于治疗、治愈、预防或诊断疾病或促进健康。

干细胞药物：从个性化到普适化

个性化医疗是一种将患者分成不同组的医疗程序，根据患者的预期反应或患病风险，为其量身定制医疗决策、实践、干预和/或产品。

干细胞为个性化医疗提供了一种新方法。事实上，使用干细胞的“个性化医疗”在过去 10 年中已成为一个流行术语。

到目前为止，个性化医疗中至少有两种使用干细胞的方法，如下图所示。

图：干细胞在个性化医疗中的应用。干细胞可用于各种个性化医疗，包括用于药物筛选或评估的疾病模型、用于基因校正的干细胞基因治疗以及干细胞治疗性移植。

在干细胞移植中，患者自体干细胞用于治疗其疾病。然而，由于衰老导致的干细胞质量和数量的下降是这种方法的主要限制。

然而，在山中伸弥成功从皮肤成纤维细胞中诱导多能干细胞（iPSC）产生后，科学家们希望个性化医疗能够利用自体重编程干细胞实现更广泛的临床应用（下图），例如，糖尿病、帕金森、脑卒中、肿瘤等。

图：诱导性多能干细胞用于个性化医疗。最初从皮肤中分离的成纤维细胞随后被重新编程为诱导性多能干细胞 (iPSC)。在移植到患者体内之前，iPSC 会进一步分化为特定细胞类型。

干细胞药物普惠医疗已成为干细胞治疗的新选择。干细胞药物可以克服自体干细胞的所有主要局限性。

特别是质量、数量和价格可以控制。基于伦理审查和细胞疗法的特性，个性化自体细胞医疗需要成为重要的发展趋势，是一种面向再生医学的主要医疗形式。

基于间充质干细胞的药物

间充质干细胞 (MSC) 是人体中最常见的干细胞。它们存在于几乎所有组织中，但最常见的来源是骨髓、脂肪组织、脐带组织、脐带血和胎盘。

尽管来自不同组织的 MSC 具有共同的特性，但它们也表现出不同的特性。与其他类型的干细胞不同，MSC 具有多种功能；它们不仅分化为多个细胞谱系，而且还产生细胞因子和生长因子池来执行免疫调节并促进损伤愈合和组织再生。

MSCs 因其多谱系分化潜力而适用于干细胞治疗的临床应用。干细胞可以在体外或体内分化成功能性细胞，从而替代老化或受损的细胞。

在大多数情况下，MSC 被用作干细胞药物的来源。干细胞药物介导的两种主要治疗机制是免疫调节和旁分泌/内分泌作用。免疫调节是当今商业化干细胞药物最常见的机制；约 80% 的干细胞药物产品通过免疫调节起作用。

这意味着宿主免疫系统可以通过干细胞与宿主免疫细胞之间的间接或直接相互作用进行调节。

MSCs的第二个主要作用机制与干细胞产生的生长因子有关。MSC 可以产生一系列生长因子和细胞因子，这些因子和细胞因子对其他细胞产生生物学作用。

MSC 可以产生刺激宿主干细胞、抑制细胞凋亡和刺激血管生成的因子。一些细胞因子发挥旁分泌作用，而另一些可能具有内分泌作用。

基于诱导多能干细胞的药物

干细胞生物学领域因重编程技术的惊人发展而飞速发展。通过重编程因子的异位共表达恢复体细胞多能性的能力为模拟人类疾病创造了强大的新机会，并为个性化再生细胞疗法带来了希望。

经过数十年的制约，细胞生物学已成为一个蓬勃发展的研究领域，因为它实现了一个长期的夙愿，成功地从患者细胞中分离出多能干细胞。

图：小鼠胚胎干细胞 ES ( a ) 和诱导多能干细胞iPSC ( b ) 细胞形成圆顶状、可折射的集落。

诱导性多能干细胞（iPSC）来源于皮肤或血液细胞，这些细胞已被重新编程回到类似胚胎的多能状态，从而能够开发出治疗所需的任何类型的人体细胞的无限来源。

iPSC在细胞治疗、疾病建模、药物发现和毒理学筛选等拥有广泛的应用前景。

近年来，利用 iPS 细胞技术的再生医学取得了显著进展。基于 iPS 细胞的疗法或即将应用于临床的疗法，包括用于眼科、神经科、心脏、血液科、软骨和代谢疾病的疗法。

例如，诱导性多能干细胞可以被诱导成为β胰岛细胞来治疗糖尿病，血细胞可以为白血病患者制造不含癌细胞的新血液，神经元可以治疗神经系统疾病。

未来几年，基于 iPS 细胞技术的再生医学将进一步普及。

干细胞药物的未来

近年来，干细胞治疗研究已从使用整个干细胞发展到使用来自干细胞的成分。这些成分包括干细胞提取物、微泡和外泌体，它们都表现出各种生物活性。

例如，来自 MSCs 的外泌体具有与整个 MSCs 类似的功能，包括修复组织损伤、抑制炎症反应和调节免疫系统。

研究证明来自人类干细胞的外泌体可通过优化成纤维细胞的特性来加速皮肤伤口愈合。与 MSCs 类似，来自 MSCs 的细胞外囊泡 (EVs) 可以调节免疫系统。

来自干细胞的外泌体还能影响其他系统和器官，比如心血管系统、肾脏、肝脏、神经系统和肌肉骨骼系统。在心血管系统中，外泌体被认为是心脏保护剂；它们已被证实具有促血管生成作用并且参与减少细胞凋亡和心脏纤维化。

临床研究证明单次静脉注射外泌体可有效增强心肌梗死后的心脏功能和几何形状，这是由于生物能量重建、减少氧化应激和激活促存活信号（增强 PI3K/Akt 信号）。

在肾脏方面，研究表明基于 MSC 的外泌体可有效治疗急性肾损伤。此外，MSC 衍生的外泌体还可用于治疗纤维化肝病。

在某些肌肉骨骼系统疾病中，外泌体可触发 MSC 分化为成骨细胞，并通过增强肌肉生成和血管生成来刺激骨骼肌再生。

在神经系统中，MSC 衍生的外泌体已在神经系统和神经退行性疾病的治疗中得到评估；它们已被证明可以增强血管生成和神经生成，减少炎症并改善空间学习和感觉运动功能。

综上所述，上述发现预示着干细胞治疗（即干细胞药物）新时代的到来。在这里，微囊泡或外泌体中的干细胞成分（mRNA、蛋白质和肽）可以比整个干细胞更有效。

当然，干细胞药物的优势包括降低免疫原性以及易于加工、储存和输送。不含干细胞的药物可能在再生医学中发挥潜在的重要和新兴的作用。

干细胞药物是利用干细胞生产的医药新成员，各国已批准十余种干细胞药物投入临床应用，这些产品可能含有活的造血干细胞或间充质干细胞。

干细胞药物凭借其免疫原性降低、易于加工等优势，已成为全球干细胞治疗领域一个颇具前景的新平台。

作为医药新产品，干细胞药物有望在不久的将来为制药和医疗行业带来巨大贡献。在临床应用方面，除了含有活体和全干细胞的干细胞药物外，含有干细胞成分（如提取物、外泌体和囊泡）的新型干细胞药物正在开发中，预计将很快上市。

编辑：李道 \ 栏目主编：王正 \ 文字编辑：周海丽

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