近年来，通过耗竭B细胞实现免疫系统的重置，CAR-T细胞疗法已开始用于治疗多种由B细胞介导的自身免疫性疾病。CAR-T细胞治疗在统性红斑狼疮(SLE)和天疱疮动物模型中发挥的作用，为其在非恶性B细胞介导的自身免疫性疾病中的应用铺平了道路。事实上，靶向B细胞的CAR-T细胞现已应用于系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病、系统性硬化症、视神经脊髓炎谱系障碍、重症肌无力和多发性硬化症等自身免疫疾病的治疗。这些应用为CAR-T细胞治疗在具有共同B细胞介导发病机制的各种不同疾病中的耐受性和有效性提供了初步证据。
值得注意的是，细胞疗法用于自身免疫性疾病治疗中并不是一个新观念。诸如在清髓后进行自体造血干细胞移植，以及间充质干细胞、树突状细胞或调节性 T(Treg)细胞的移植等方法也被用于自身免疫性疾病的治疗，并显示出诱导免疫耐受的喜人结果。虽然已初见疗效，但CAR-T细胞在自身免疫性疾病的治疗中仍面临许多挑战，包括各种与免疫相关的副作用。2024年9月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学Georg Schett教授、埃尔兰根大学Fabian Müller教授、以及宾夕法尼亚大学Carl June教授等联合在《Nature Reviews Rheumatology》期刊上，发表了题为“Advancements and challenges in CAR T cell therapy in autoimmune diseases”的综述论文。针对CAR-T细胞治疗在自身免疫性疾病上面临的挑战，作者探讨了CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中的患者选择、安全性、疗效和复发管理等相关的问题及其优化策略，其提供的见解或能给从业人员带来不少启发。CAR(嵌合抗原受体)是一种通过基因工程插入免疫细胞(主要是T细胞，较少见的是自然杀伤(NK)细胞、调节性T细胞或巨噬细胞)的人工跨膜受体，通常使用病毒载体来实现。CAR包含一个胞外区，该区域由单个免疫球蛋白可变链组成，用于抗原结合，以及一个激活效应细胞的胞内区。在第二代CAR T细胞构建中，这种激活是由共刺激结构域(通常是CD28或4-1BB)与CD3ζ链共同介导的。目前在自身免疫性疾病中最先进的CAR T细胞治疗项目利用了自体T细胞，其中CAR通过慢病毒载体引入。
图1. 目前用于生成靶向CD19或B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T细胞的载体构建。
除了这些构建体之外，新的CAR构建体正在开发中，目的是选择性地清除特定抗原的B细胞，例如嵌合自身抗体受体(CAAR)细胞和嵌合自身抗原T细胞受体(CATCR)细胞。这些细胞分别表达与截短的CAR或TCR相连的自身抗原。还有一些其他的CAR-T细胞系统陆续出现，它们可在不需要重新工程改造T细胞的情况就能靶向新的抗原靶点。例如，“超CARs”(supra-CARs)表达一个与拉链(“B-zip”)融合的截短CAR。这个拉链可以连接带有互补“A-zip”的可溶性目标结合蛋白和针对特定目标细胞的抗体可变片段。这种双组分方法实现了体内目标的可控切换。虽然这些技术很有趣，但它们在治疗自身免疫性疾病方面的有效性和耐受性仍有待观察。图2.基于CAR的治疗手段的多样性，从基因导入技术、治疗流程、使用的细胞类型到针对目标细胞的具体机制可以有所不同。a.将CAR的遗传信息导入激活细胞中的多种转导方法，包括病毒载体、脂质纳米颗粒(LNPs)和CRISPR-Cas9基因编辑。b.治疗流程也可能不同。自体和异体CAR-T细胞疗法需要离体细胞转导，而体内CAR-T细胞疗法则涉及细胞的体内转导。c.尽管CAR-T细胞在基于CAR的策略中最常被使用，其他细胞来源也正在研究中，包括γδ T细胞和自然杀伤(NK)细胞。d, 除了经典的CAR-T细胞疗法外，新的相关方法也在涌现，包括嵌合自身抗体受体(CAAR)细胞(表达与截短CAR相连的自身抗原的细胞)、嵌合自身抗原T细胞受体(CATCR)细胞(表达与T细胞受体(TCR)相连的自身抗原的细胞)以及“超CAR”(supra-CARs)。
输注后，CAR-T细胞迅速结合并杀死目标细胞(在自身免疫疾病的情境下是B细胞)，并且经历初始扩增。T细胞的高度体内迁移能力增强了其有效性，并允许在多个目标组织中深入耗竭B细胞，包括那些具有紧密屏障的器官，如睾丸或大脑。这些器官通常会阻止许多药物甚至抗体的进入。例如，在实验性自身免疫性脑脊髓炎(一种多发性硬化症模型)中，CAR-T细胞能够穿越血脑屏障，并通过靶向B细胞聚集体来缓解由自身免疫过程引起的炎症。在自身免疫疾病治疗中观察到的CAR-T细胞增强效果，主要是因为它们能够在组织内部深入耗竭B细胞。通过深度耗竭组织中的B细胞(即大幅减少B细胞的数量和功能)，CAR-T细胞治疗能够实现以下效果：
- 消除产生自身抗体的浆母细胞(plasmablasts)，从而减少自身抗体的产生。
- 抑制B细胞的抗原提呈功能，这有助于中断致病的免疫循环反应。
- 在自身免疫性疾病如多发性硬化症中，B细胞通过提呈自身肽可以触发炎症性T细胞反应。而通过耗竭B细胞，CAR-T细胞治疗可以间接地减少T细胞的激活。这是因为，没有了B细胞提供的抗原提呈和细胞因子信号，T细胞的激活就会减少。
图 3.耗竭B细胞的方法及其功能后果。a.通过不同的治疗手段(如CAR T细胞、BiTEs和抗CD20抗体)来耗竭B细胞。b.B细胞耗竭会对多种B细胞功能产生影响，包括但不限于抗原提呈、细胞因子生产、T细胞激活以及浆细胞的分化和抗体生成等.
CAR-T细胞就是通过上述机制改变组织内细胞之间的相互作用及其功能状态，从而调整局部组织微环境，达到治疗自身免疫性疾病的目的。对接受CAR-T细胞治疗的自身免疫性疾病患者数年的随访显示，B细胞在一定时期后会重建，这与外周血中CAR-T细胞消失的时间一致。这一发现表明，在自身免疫性疾病患者中，CAR-T细胞的持久性有限，这与B细胞恶性肿瘤患者中的观察结果形成鲜明对比。因为在B细胞恶性肿瘤中，CAR-T细胞可以存活多年，并且B细胞耗竭可以在某些患者中持续更长时间。出乎意料的是，尽管B细胞重建，自身抗体和自身免疫性疾病的表现或症状似乎并没有复发。这种B细胞复发与疾病症状持续缺失之间的明显不一致，被解释为重建B细胞的幼稚特性，这些细胞可能缺乏自身反应性B细胞克隆。对患者的免疫球蛋白轻链和重链库的分析显示，重建的B细胞展示出与健康个体相似的广泛轻链和重链使用范围。这一发现表明，CAR-T细胞治疗有助于恢复患者的B细胞稳态，甚至实现免疫系统的“重置”，从而可能带来长期缓解。BCMA靶向CAR-T细胞治疗的初步数据也显示了免疫微环境的重置。一名特发性炎性肌病患者在输注抗BCMA CAR-T细胞前后，B细胞谱系表现出根本不同的BCR。根据目前在自身免疫性疾病中使用CAR-T细胞疗法的经验，医学研究人员总结出几个在术前、术中和术后需要考虑的因素，包括：
- 主要的候选疾病是B细胞介导的自身免疫性疾病，这些疾病涉及自身抗体的存在或其他B细胞激活的迹象(如目标组织中的B细胞浸润)。
- 在相应疾病中，B细胞耗竭抗体的主要临床疗效证据也是支持使用靶向B细胞的CAR-T细胞疗法的重要因素。
- 目前，B细胞定向CAR-T细胞疗法针对的是伴有主要器官受累、进展性且严重的自身免疫疾病，并且对至少两种不同的免疫抑制疗法无效。
- 理想情况下，患者应表现出活跃的器官炎症迹象，并且没有或只有较少的器官损伤，以便能够检测到治疗反应。
- 最具吸引力的CAR-T细胞靶标是广泛表达于B细胞中的抗原，包括产生自身抗体的浆母细胞(例如，CD19是一个吸引人的靶标)。
- 替代或同时靶向浆细胞(如通过B细胞成熟抗原(BCMA))在某些患者中可能是有益的。
- 通过评估各种血清参数(如在特发性炎症性肌病中的肌酸激酶水平)、功能参数(如在系统性硬化症中的肺功能)和疾病特异性复合结局指标(如在系统性红斑狼疮中的DORIS缓解标准)来定期监测疾病特异性变化。
- 在采集用于CAR-T细胞生产的自体淋巴细胞期间，通常暂停免疫抑制剂的使用，并逐渐减少糖皮质激素的剂量。
- 为了避免疾病发作，在采集和细胞输注之间可能需要用糖皮质激素进行桥接治疗。
- 输注CAR-T细胞后，给予抗病毒预防治疗(如阿昔洛韦)和抗菌预防治疗(如复方新诺明)。
- 目前，在接受CAR-T细胞治疗的自身免疫性疾病患者中，复发较为罕见。
- 根据复发的临床性质进行处理。轻微复发可能需要糖皮质激素治疗，而严重复发可能需要启动非糖皮质激素的免疫抑制治疗。
- 对于晚期复发，可以通过重复输注已制备的CAR-T细胞来处理。
值得注意的是，最近发布了基于欧洲专家建议的文件，讨论了自身免疫性疾病中CAR-T细胞疗法的某些关键方面。这些讨论强调了多学科团队评估的重要性，并提出疾病专家和CAR-T细胞专家的适当参与、适当的患者选择和筛查标准、在白细胞分离前药物洗脱期的指南以及潜在并发症管理的建议。
CAR-T细胞疗法适用于那些B细胞和自身抗体在发病机制中起核心作用的自身免疫性疾病。这些疾病包括SLE、特发性炎症性肌病、系统性硬化症等。抗CD19或抗BCMA CAR-T细胞疗法的有效性依赖于深度的B细胞耗竭。对于缺乏主要致病性B细胞成分的慢性炎症性疾病，如银屑病、炎症性肠病和脊柱关节炎，可能较难对靶向B细胞的CAR-T细胞疗法作出响应。这些疾病是由异常的T细胞激活和IL-23–IL-17介导的炎症导致的，可能更适合采用其他细胞疗法，如调节性T细胞(Treg细胞)或间充质干细胞移植。然而，风湿病学领域内的其他几种疾病，如肉芽肿性多血管炎、类风湿性关节炎和原发性干燥综合征，这些疾病的发病机制中B细胞有显著参与，因此可能是靶向B细胞的CAR-T细胞治疗的潜在适应症。此外，风湿病学之外的自身免疫性疾病，如寻常型天疱疮和原发性硬化性胆管炎，也可能成为这种疗法的适应症。CAR-T细胞的疗效评估，特别是在对照试验中，不仅取决于疾病的病理生理学机制，还取决于是否存在可测量且可靠的临床终点。例如，在原发性干燥综合征中评估治疗效果尤其具有挑战性。类似的问题也可能出现在某些类型的多发性硬化症中，在这些情况下，可能需要数年时间来证明疾病发作的减少或消失，以确定治疗的有效性。开展这样长时间的研究，对研究人员和患者来说都颇具挑战性。在自身免疫性疾病的早期发展阶段，CAR-T细胞主要被用作挽救性治疗，尤其针对那些病情严重、对治疗抵抗且面临永久性器官衰竭甚至死的高风险患者。但这样的选择原则可能会偏向那些实质性器官已经损伤的患者，这可能会限制CAR-T细胞治疗后疾病表现的改善程度。尽管靶向B细胞的CAR-T细胞疗法可以持续抑制炎症，但并不能逆转已有的组织损伤。如在狼疮肾炎中发生的广泛肾小球损伤，或在系统性硬化症和某些肌炎形式中出现的肺纤维化，治疗后可能仍然存在，并影响治疗效果的评估。然而，那些对治疗抵抗但几乎没有器官损伤的患者可能获益最大。因此需要在治疗前对患者进行全面的器官损伤评估，这样可以准确记录自身免疫性疾病导致的终末器官损伤，并评估CAR-T细胞疗法的耐受性。CAR-T细胞疗法可能会导致严重的、危及生命的不良反应，如细胞因子释放综合征、免疫细胞相关的神经毒性综合征或免疫细胞相关的噬血细胞样综合征。因此，患者必须有足够的功能性器官储备来应对急性不良反应。如果CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病患者中显示出良好安全性和长期缓解效果，则可在疾病早期使用这种疗法，尤其是那些具有不良预后因素或者具有某些自身免疫特征的特定患者，如快速进展性肾小球肾炎患者、发生早期弥漫性和进展性皮肤或肺纤维化的患者，以及具有特发性炎症性肌病中的抗MDA5自身抗体的患者。对于轻度至中度且可有效用传统药物控制的自身免疫性疾病，CAR-T细胞疗法可能不是最佳选择。此外，治疗前应评估患者的疫苗接种状态，因为B细胞缺乏期间，疫苗反应会受到影响。
在自身免疫性疾病中，多数CAR-T细胞疗法选择CD19为靶点。靶向CD19有几个优点，因为这种细胞表面分子对B细胞谱系高度特异，并且除了长寿命的浆细胞，在整个B细胞分化路径中都有表达。此前在自身免疫性疾病中常用的B细胞耗竭方法通常涉及靶向CD20(例如，使用利妥昔单抗)。CD19在B细胞系中的广泛表达，CD20表达较为受限，且CD19在比CD20更早的发育阶段出现，因此靶向CD19可能更具优势。除了CD19外，其他靶点也被考虑用于治疗B细胞介导的自身免疫性疾病。在某些方面，通过抗BCMA CAR-T细胞耗竭浆细胞可能比抗CD19 CAR-T细胞疗法更具优势。靶向BCMA的CAR-T细胞已经在视神经脊髓炎谱系障碍和抗SRP坏死性肌病的治疗中显示出一定的疗效。有些自身抗体(如抗Ro蛋白抗体，在某种程度上还有抗Scl-70抗体)未能通过抗CD19 CAR-T细胞疗法被有效地抑制，这表明这些抗体至少部分是由抗CD19阴性的自身抗体产生细胞产生的。针对CD19和BCMA的双特异性CAR-T细胞可以解决这些局限性，即可以覆盖到抗CD19阴性的自身抗体；然而，这种方法也存在各种潜在的安全问题，包括低丙种球蛋白血症的风险和由于浆细胞耗竭而导致的免疫记忆丧失。虽然基于B细胞成熟抗原(BCMA)的浆细胞靶向治疗可能会清除产生自身抗体的浆细胞，但这种方法也会极大地影响那些在接种疫苗和感染后产生针对病毒和细菌的保护性体液免疫反应的浆细胞。总体而言，同时靶向CD19和BCMA或单一靶向BCMA的CAR-T细胞治疗可能适用于那些自身抗体生产主要由浆细胞驱动的自身免疫性疾病亚组患者。另一个CAR-T细胞的有趣靶标是CD38，靶向CD38提供了与靶向CD19不同的靶细胞谱。靶向CD38 CAR-T细胞治疗可能结合了靶向抗体产生细胞(浆母细胞和浆细胞)的优势，并在不影响成熟B细胞(包括记忆B细胞)的情况下清除早期分化阶段的B细胞。考虑到靶向CD38的单克隆抗体在系统性红斑狼疮(SLE)中似乎显示出有效性，CD38可能成为自身免疫性疾病中一个有吸引力的细胞治疗靶标。另一种正在考虑用于治疗恶性肿瘤的策略是同时靶向两个不同的B细胞抗原(如CD19和CD22)，目的是防止抗原“逃逸”。这种策略是否适用于自身免疫性疾病尚不清楚。值得注意的是，恶性B细胞的突变率及其可塑性高于自身反应性B细胞。因此，与目标抗原丢失相关的免疫逃逸在恶性肿瘤中比在自身免疫性疾病中更有可能发生。未来，CAR调节性T细胞(CAR Treg细胞)细胞疗法可能提供无需耗竭B细胞即可治疗自身免疫性疾病的途径。例如，在SLE的临床前模型中，抗CD19 CAR-Treg细胞能够抑制B细胞的增殖和活性，并限制自身抗体的产生，从而建立起诱导耐受的微环境。然而，这种疗法在自身免疫性疾病患者中的有效性仍然未知。实际上，鉴于调节性T细胞(Treg细胞)的可塑性，其在体内失去诱导耐受的能力可能会影响CAR-Treg细胞诱导长期无药物缓解的能力。淋巴细胞耗竭被认为是CAR-T细胞治疗成功的关键。淋巴细胞数量的减少，可以降低CAR-T细胞对细胞因子的竞争，并允许少量过继转移的CAR-T细胞扩增并深入耗竭全身各部位的B细胞。这个过程需要CAR-T细胞增殖并迁移到淋巴组织和非淋巴组织中，以成功消灭数量远多于自身的B细胞。如果CAR-T细胞的数量不足、功能不全或迁移能力有限，则无法实现B细胞的耗竭。最常用的淋巴细胞耗竭疗法是环磷酰胺(通常剂量为0.75-1.5 g/m²)和氟达拉滨(通常剂量为75-90 mg/m²)的组合。氟达拉滨的剂量与B细胞恶性肿瘤中CAR-T细胞治疗的扩增程度有关。到目前为止，所有接受CAR-T细胞治疗的自身免疫性疾病患者，在给予自体CAR-T细胞之前都接受了氟达拉滨和/或环磷酰胺的淋巴细胞耗竭治疗。在自身免疫性疾病中，淋巴细胞耗竭可能是必需的，因为这些患者 T 细胞系统完整且常处于高活化状态，并且骨髓中有正常的细胞储备，可以与CAR-T细胞竞争。事实上，在自身免疫性疾病的治疗过程中就观察到CAR-T细胞迅速消失，并且B细胞在平均3个月后再次出现，这表明CAR-T细胞被释放到一个竞争环境中。此外，在自身免疫性疾病的情况下供给CAR-T细胞的抗原刺激比在恶性疾病的情况下要低，这可能会加速CAR-T细胞群体的收缩，凸显了在这种情况下稳态增殖的重要性。淋巴细胞清除可能有助于免疫系统的重置，可能使幼稚B细胞更好地重建，并使部分T细胞免疫系统得以重置。完全停止淋巴细胞耗竭可能不明智，但减少剂量可能是可行的。初步数据表明，程度较轻的淋巴细胞耗竭尽管导致的淋巴细胞减少不那么明显，但并不会影响CAR-T细胞疗法的有效性。
另外，可以考虑使用替代的淋巴细胞耗竭药物。例如，在CAR-T细胞输注前应用烷化剂苯达莫司汀。淋巴细胞耗竭可能对初期功效有贡献，但可能较难实现长期无药物缓解。有多条证据支持这一说法。首先，在淋巴细胞耗竭治疗的最初两周内，T细胞迅速恢复，没有证据表明该方案对T细胞有持续的影响；其次，对于那些因自身免疫性疾病接受环磷酰胺治疗并获得临床反应的患者，环磷酰胺的治疗剂量是淋巴细胞耗竭方案中使用的剂量的七倍；第三，尽管氟达拉滨在自身免疫性疾病中的应用研究不多，但它在治疗特发性炎症性肌病方面无效。综合来看，现有数据表明，淋巴细胞耗竭疗法可能是CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中显效的一个重要影响因素，尽管剂量可能需要减少。CAR-T细胞治疗后，需要对患者进行长期跟踪，特别是在自身免疫性疾病中接受实验性治疗的患者。CAR-T细胞在体内发挥功能的一个早期指标是它们的扩增。CAR-T 细胞的扩增可以通过流式细胞术或CAR构建体特异性实时 PCR进行评估。这两种方法都能提供关于CAR-T细胞的出现、峰值和持续时间的信息。定期监测B细胞也是必要的，它是评估治疗效果的良好替代指标。CAR-T细胞的最大扩增通常在输注后1到2周内达到，而B细胞通常在治疗后3到7天内从循环中完全耗竭。一旦CAR-T细胞消失，B细胞就迅速重建。抗CD19 CAR-T细胞治疗后的B细胞缺乏通常持续约3个月，长期的B细胞缺乏并不常见。与癌症患者不同的是，在自身免疫性疾病患者中，CAR-T细胞通常在输注几周后就会消失，这可能与B细胞的快速且彻底的消除有关。根据这些动态变化，应在第一个月内每周监测一次CAR-T细胞和B细胞频率，并进行一次血细胞计数；在最初的3个月内每月监测一次；然后在一年内每3个月监测一次。CAR-T细胞治疗中期最重要的不良反应是感染。靶向BCMA的CAR-T细胞治疗会降低既有的免疫力。因此需监测血清免疫球蛋白水平来决定是否需要进行免疫球蛋白替代治疗，并检查疫苗滴度确定是否需要重新接种。建议进行更广泛的免疫重建监测，包括对T细胞和NK细胞的监测，以便更好地理解CAR-T细胞治疗后不同免疫细胞亚群的动力学。在免疫亚群中，CD4辅助T细胞对评估机会性感染风险尤为重要。在大多数情况下，CD4辅助T细胞的数量在治疗后迅速恢复，并在4周内达到治疗前水平。监测器官功能和评估免疫学参数也很重要。应定期检测自身抗体水平，以评估其减少情况或血清转换情况。此外，诸如SLE中的C3和C4水平及尿蛋白排泄率或肌炎中的肌酸激酶水平等疾病活动标志物也需要持续监测，以评估CAR T细胞治疗的临床影响。
对于SLE、肌炎和系统性硬化症等疾病，还需要使用复合评分来评估治疗的整体效果。如SLE疾病活动指数(SLEDAI)用于SLE治疗效果评估。此外，衡量患者生活质量的变化也很重要。对于有肾脏受累和持续蛋白尿的患者，可能需要进行肾脏活检。
在CAR T细胞治疗背景下，伴随治疗需调整以增强安全性和有效性，包括逐步减少传统免疫调节治疗、管理毒性及应对潜在复发。环磷酰胺、霉酚酸酯和钙调磷酸酶抑制剂是自身免疫性疾病主要药物。此外，患者通常会长期服用糖皮质激素，特别是在疾病控制不佳的情况下。CAR-T细胞的治疗策略包括在细胞采集前后暂停非糖皮质激素类药物，并将糖皮质激素减量至每天最多相当于10毫克的强的松。这种方法有可能增加疾病活动度或加重自身免疫疾病病情。因此，“桥接”治疗可能是必要的。糖皮质激素可能是这种桥接治疗的最佳选择。在细胞分离后使用糖皮质激素似乎不会干扰这一过程，能够在CAR T细胞输注之前实现对疾病的快速控制。
目前，在肿瘤学领域内还没有统一的指南来说明如何在CAR-T细胞治疗后保存生育能力。然而，在自身免疫性疾病中情况有所不同。与癌症患者相比，自身免疫性疾病患者通常更年轻，预期寿命更长，并且在接受CAR-T细胞治疗前通常会接受较为温和且对生殖腺毒性较小的治疗。考虑到CAR-T细胞在患者体内的存在时间较短(大约3个月)及其穿过胎盘屏障的可能性很低，CAR-T细胞可能不会对胎儿构成风险。淋巴细胞耗竭治疗也不大可能严重影响生育能力。尽管如此，对于需要更强预处理方案的特定患者，考虑进行组织或卵子的冷冻保存可能是合理的。鉴于淋巴细胞清除疗法会导致短暂的白细胞减少和淋巴细胞减少，CAR-T 细胞治疗通常需要分别使用阿昔洛韦和复方新诺明进行抗病毒和抗菌预防。为预防与CAR-T相关的癫痫发作，可能需要使用左乙拉西坦进行抗癫痫预防。到目前为止，几乎所有接受CAR-T细胞治疗的自身免疫疾病患者都会停止免疫抑制治疗。在这种情况下，应避免联合B细胞和T细胞耗竭和/或抑制，因为存在较高的机会性感染风险。在自身免疫疾病患者中，已经观察到抗CD19 CAR-T细胞疗法导致疱疹病毒再激活，这表明适应性免疫系统的整体功能受损，这可能是氟达拉滨诱导的淋巴细胞减少的副作用。因此，至少在B细胞组分完全恢复之前，应避免同时使用影响T细胞功能的药物，如霉酚酸酯、钙调磷酸酶抑制剂和JAK抑制剂。而对一些因持续使用糖皮质激素而导致获得性肾上腺功能不全的患者，使用氢化可的松可能是必要的。由于CAR-T细胞主要针对B细胞，它们不会消除与自身免疫疾病相关的病理性T细胞，也不会清除可能产生自身抗体的CD19阴性浆细胞，这都可能导致自身免疫疾病的复发。应对复发可能需要重新启用免疫抑制剂或者再次进行CAR-T细胞治疗。轻微的复发可以通过短期使用糖皮质激素然后密切观察来治疗。然而，中度到重度症状将需要非糖皮质激素免疫抑制剂的治疗干预。在治疗干预之前，还应该考虑到先前的CAR-T细胞治疗可能会使患者对之前无效的传统免疫抑制疗法变得更加敏感。CAR-T细胞疗法引起的短期毒性，主要是由免疫细胞释放的细胞因子导致的炎症反应。尽管T细胞启动了细胞因子级联反应，但单核细胞也会释放其他细胞因子，如IL-6和TNF；这些细胞因子会触发急性及亚急性的毒性反应。相对恶性血液肿瘤，接受细胞治疗后，自身免疫疾病患者严重副作用较少见，可能因为病理性B细胞的数量或活性相对较低。最重要的是，没有观察到可能会对患者构成重大威胁的更高级别的细胞因子释放综合症。在CAR-T细胞输注后的最初10-14天内对患者进行仔细监控是必要的。这种监控包括记录生命体征以及测量炎症标志物的水平，例如C反应蛋白、IL-6和铁蛋白的水平。这种方法尤为重要，因为患有自身免疫性疾病的病人通常有主要器官功能受损的问题。对于这样的患者，细胞因子释放综合征(CRS)可能会增加器官衰竭的风险。神经毒性综合征几乎不会发生，尽管如此，仍然建议进行细致的神经学监控(例如，使用包括书写障碍评估在内的标准测试)以及预防癫痫发作。严重的，尤其是长期存在的血液学毒性(即中性粒细胞减少症)是显著的不良反应，这可能与骨髓中的炎症过程有关。然而，像系统性红斑狼疮(SLE)这样的自身免疫性疾病患者也可能表现出以免疫原因为主的中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少症。在几乎所有接受CAR-T细胞输注的自身免疫性疾病患者身上，都观察到了早期(即前两周)3级或4级的中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少症，这很可能是淋巴细胞耗竭方案所致，并且通常在4周内恢复。晚期中性粒细胞减少症(治疗后超过4周)偶尔也会在自身免疫性疾病患者中出现。粒细胞集落刺激因子已被证实可成功治疗晚期中性粒细胞减少症。CAR-T 细胞治疗可能导致器官功能的暂时下降和/或疼痛，因此可能需要长期的监测评估。CAR-T 细胞治疗后的长期感染风险适中，主要是轻度感染。B细胞的重建以及免疫抑制药物和/或糖皮质激素的停用可能是有益的，并且可以限制感染风险。除了毒性反应，CAR-T细胞疗法应用于自身免疫性疾病还面临其他挑战和需要考虑的因素。缺乏对照临床试验数据来评估疗效和风险是主要挑战之一。
确保CAR-T细胞疗法获得批准的最有希望的临床发展路径也尚未确定。
对于患有重度和/或难治性自身免疫疾病的患者来说，单臂研究是一个可行的选择，前提是试验基于严格的临床终点，例如持久的无药物缓解状态。如果试验基于不太严格的终点或者包含病情较轻和/或较易治疗的患者，则需要一个对照组。
即使是标准治疗也有问题，因为并不是所有患者都能对现有疗法产生反应，因此他们有疾病进展、器官衰竭甚至死亡的风险。CAR-T细胞治疗已在几种不同形式的自身免疫性疾病中实现长期无药物缓解。迄今为止的研究选择了多药耐药的自身免疫性疾病患者进行CAR-T细胞治疗；然而，在高危患者中更早地进行治疗，或能防止不可逆的器官损伤。如果针对CD19的CAR-T细胞疗法未能产生足够的反应，可以考虑替代的目标，如浆细胞抗原BCMA或CD38。减少用于淋巴细胞耗竭的剂量可能会减轻长期毒性，包括继发恶性肿瘤的风险。尽管到目前为止显示出总体良好的毒性特征，仍强烈建议对暴露于CAR-T细胞的自身免疫性疾病患者进行长期监测。此外，避免在疾病复发前进行额外的免疫抑制对于保持足够的免疫力至关重要。目前没有证据表明，使用CAR-T细胞治疗的自身免疫性疾病患者有发展继发恶性肿瘤的高风险。解决综述中提出的问题，或能最大限度地发挥CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中的治疗潜力，并将治疗风险降到最低。由于CAR-T细胞治疗用于自身免疫性疾病的发展仍处于早期阶段，关于该疗法的影响、安全性和长期有效性仍需要进一步研究来确认。参考文献：
Schett, Georg et al. “Advancements and challenges in CAR T cell therapy in autoimmune diseases.” Nature reviews. Rheumatology vol. 20,9 (2024): 531-544. doi:10.1038/s41584-024-01139-z
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