吴一龙教授点评：HARMONi-2有望改写肺癌十年格局，双抗突破免疫治疗瓶颈

双抗突破肺癌免疫治疗瓶颈，

可能改写十年治疗格局

正如大家所熟知的，自2015年起，我们成功构建了针对无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌的创新治疗模式，将免疫治疗融入一线治疗方案，显著提升了患者的5年生存率到20%左右。然而，历经十年，这一生存率瓶颈尚未取得根本性突破，对医者与患者而言，这远非终点，而是新探索的起点。

今年的世界肺癌大会上，我们非常可喜的看到了，由中国自主研发的双特异性抗体药物——依沃西单抗在和帕博利珠单抗的单药头对头Ⅲ期临床试验中取得了阳性结果。此前康方生物公布这一消息时，我们尚未得知其阳性结果是怎样的优势程度；而本次大会的数据，展现出了“雷声大，雨点也大”的影响力。

那么在世界肺癌大会的主席论坛上，我们看到了由周彩存教授为代表的团队领衔的HARMONi-2研究的结果，从数据上看，有几个方面的亮点：

第一，从HARMONi-2研究的主要研究终点PFS来看，依沃西单抗组的PFS达到了11.1个月，对比帕博利珠单抗（K药）的5.8个月，有显著的提高。

第二，无论PD-L1的表达水平是高是低，亦无论病理类型是鳞癌还是腺癌，都显示出了依沃西单抗作为双特异性抗体药物，对比K药单药，具有明确的临床意义上的优势。

第三，依沃西单抗组的客观缓解率（ORR）有着显著的提升，同样显著优于帕博利珠单抗组（50% vs. 38.5%）。

从这几个方面来看，HARMONi-2研究取得的是一个极具突出意义的阳性结果。若此数据得以广泛验证，它将重塑我们肺癌治疗的格局，先前10年所建立起来的所有的研究探索，很可能因为HARMONi-2研究的结果而陆续产生改变，这项研究的积极意义非常值得我们肯定。

HARMONi-2研究开拓新局，

重塑肺癌治疗版图未来可期

HARMONi-2研究的成功引发了大家对双特异性抗体的思考：为什么作为同时靶向PD-1和VEGF的双特异性抗体，依沃西单抗就能够在和K药的头对头研究中取得阳性结果，而过去我们探索了很多PD-1单药或其他与抗血管生成联合的用药方案，结果却总是不尽如人意。因此，我们需要明确，双特异性抗体并不等同于两个单药的简单组合，而是作为一个新药，有着全新的结构和作用机制。

在未来探索的方向上，首先是优势人群的进一步细化。HARMONi-2研究的入组标准涵盖了PD-L1表达在1%-49%以及≥50%的阳性患者。过去根据KEYNOTE-042研究，我们确实建立了PD-L1阳性患者的免疫单药治疗方案，但随着免疫联合化疗的进一步探索，目前单药仅用在PD-L1≥50%的人群；而对于PD-L1低表达的人群，当前更倾向于优先使用免疫联合化疗方案治疗。尽管HARMONi-2研究的亚组分析显示无论是PD-L1高表达或是低表达的患者皆有获益，但高表达（PD-L1>50%）患者的获益可能更加显著，如果后续能够在各类患者的联合治疗方案上进一步探索，将会有更广阔的应用前景。

其次，对于OS结果，我们也抱有更多的期待。免疫治疗常常面临着PFS不尽如人意的问题，因此往往需要看OS的结果；但 HARMONi-2研究中试验组的PFS已经达到了11.1个月，是一个非常漂亮的数据，如果OS也能达到阳性结果，那么其是理所当然会成为最标准的治疗。因此我们非常期待后续的OS结果。

再者，在HARMONi-2研究中，我们可以看到，依沃西单抗由于增加了VEGF这一靶点，在抗血管生成相关的副作用方面仍然有所提高。当然，好在这一方面的毒副作用相对较轻，大都为1-2级，并未显著导致治疗中断；但对于双抗在抗血管生成方面的不良反应发生风险，我们需要在临床应用当中进一步明确。

无论如何，HARMONi-2研究已经为肺癌的治疗开拓了一种新的局面，我们期望这一局面能够进一步拓展，并且期待最终的结果。

如大家所知，历经10年，我们才建立了非小细胞肺癌免疫治疗的模式，在晚期患者中根据PD-L1表达水平、耐药后的不同情况进行分别处理，也在局晚期患者和围手术期患者中看到了成效。而今天，依沃西单抗作为全球首个PD-1/VEGF双抗，只是迈出了第一步，距离全面覆盖非小细胞肺癌的治疗仍有很广阔的探索空间。我们希望依沃西单抗能在当前的优异基础上，持续深化探索，从晚期延伸至局部晚期乃至早期阶段，彻底改变当今非小细胞肺癌的整体治疗格局。