2024 CSCO｜大咖共话：精准治疗，全面超越，维迪西妥单抗有望重塑UC治疗新格局

9月29日，第二十七届全国临床肿瘤学大会暨中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于厦门圆满落下帷幕，本次大会共设置67场专场，共506场次学术报告，145项口头报告，近万名肿瘤领域专家学者共襄盛举，旨在通过前沿进展探讨肿瘤创新疗法和理念。其中尿路上皮癌（UC）专场会议上，以维迪西妥单抗为代表的抗体偶联药物（ADC）取得的突破进展是全场关注的焦点，其对UC诊疗格局的深远影响也引发了与会专家的广泛热议。值此契机，医脉通特邀北京大学肿瘤医院郭军教授、盛锡楠教授和北京大学第一医院何志嵩教授、虞巍教授，共同探讨中国原研药物维迪西妥单抗对UC临床实践的影响。

医脉通：维迪西妥单抗是首个中国自主研发的抗HER2 ADC药物，为UC带来了国际开创性的治疗新手段，请您为我们分享一下维迪西妥单抗多项里程碑式研究如何持续引领UC领域的研究探索，以及如何影响国内UC临床诊疗实践？

郭军教授

维迪西妥单抗是我国自主研发的首个用于UC的抗HER2 ADC药物，系列研究进展在全球范围内引起了广泛关注。过去，我们曾尝试使用其他的抗HER2药物治疗UC，但均未取得成功。直至近年来，以维迪西妥单抗为代表的靶向HER2的ADC药物问世，UC的抗HER2治疗才迎来重大突破。早在2019年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，我们首次报道了RC48-C005研究结果，这是中国研究者首次开创性地将抗HER2 ADC药物用于UC。随后我们又进行了RC48-C009研究，2023年发表在JCO杂志的两项研究合并分析结果显示，在既往至少一线化疗失败的HER2过表达晚期UC患者中，维迪西妥单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）达50.5%，中位无进展生存期（PFS）近6个月，中位总生存期（OS）可达14.2个月。可以说维迪西妥单抗点燃了中国UC领域ADC治疗的火炬，引领了全球UC精准治疗的新浪潮。

继RC48-C005/C009研究之后，中国研究者又开展了多项具有划时代意义的临床研究。在今年的ASCO大会上，我们报告了RC48-C017的研究成果。C017研究是中国首项公布的ADC联合免疫新辅助治疗HER2有表达肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的研究，病理完全缓解率（pCR）高达61.3%，远高于既往的含铂化疗、免疫单药以及免疫联合含铂化疗方案，也高于国外同道报告的EV联合免疫新辅助研究的结果。这一结果意味着，维迪西妥单抗联合免疫有望成为MIBC新辅助治疗的新趋势，彻底改变UC围术期治疗策略。此外，今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，我们还报道了RC48-C014研究的长期随访结果。近三年随访数据显示，维迪西妥单抗联合免疫治疗晚期UC的ORR达75%，中位OS达33.1个月，这是迄今为止晚期UC一线治疗领域报道的最高ORR和最长OS数据。值得注意的是，这项研究中无论HER2表达状态（IHC 1+/2+/3+）都展现了一致的获益，甚至0表达的患者依然能从维迪西妥单抗联合免疫治疗中获益。总之，这一惊艳的结果为未来ADC联合免疫用于晚期UC一线治疗奠定了坚实的基础。

盛锡楠教授

UC的药物治疗尤其是精准治疗进展与其他肿瘤相比相对滞后，主要归因于我们对其生物学特性及发病机制的理解仍不够深入。近年来，特异性靶向治疗已成为肿瘤治疗的一个重要趋势。以目前肿瘤治疗中研究较为成熟的表皮生长因子受体（EGFR）通路为例，我们在肺癌中观察到了EGFR突变的显著作用，在乳腺癌和胃癌中也证实了HER2靶向治疗的效果。然而，UC作为HER2表达水平排名第三的瘤种，早期针对HER2信号通路的单一靶向治疗却并未取得显著疗效。但令我们惊喜的是，近年来抗HER2的ADC药物在这一领域取得了显著突破。ADC药物通过将细胞毒药物与靶向HER2的单克隆抗体偶联的创新性治疗策略，引领了UC治疗新方向。2019年，我们在ASCO会议上首次公布了维迪西妥单抗用于既往化疗失败的晚期UC患者的RC48-C005研究结果。该研究共入组了43例患者，ORR达到了51.2%。随后我们又开展了RC48-C009研究，这两项研究总共入组了107例患者，ORR达50.5%，中位PFS为5.9个月，中位OS达到了14.2个月。基于这一显著的疗效，维迪西妥单抗迅速在国内获批用于一线化疗失败后的晚期UC治疗。

在二三线治疗中取得显著疗效的同时，我们也在积极推进治疗的不断前移，开展了维迪西妥单抗联合免疫用于晚期UC的RC48-C014研究，研究入组41例患者，全人群的ORR高达75%，一线患者的ORR更是高达79.2%。尤其值得关注的是，对于HER2低表达（IHC 1+）的患者，疗效同样显著。今年ESMO大会上，我们报告了该研究的长期生存数据，尽管研究中纳入了40%的二三线患者，全人群中位OS仍高达33.1个月。在RC48-C014研究的基础上，我们又开展了一项大型III期随机对照临床试验RC48-C016研究，旨在评估维迪西妥单抗联合免疫对比化疗在晚期UC一线治疗中的疗效与安全性。目前该研究已经完成全部入组，初步结果令人欣喜。我相信，随着这项研究结果公布，晚期UC一线治疗的现有格局将彻底发生改变。

总之，从ADC单药到联合免疫，从晚期后线到晚期一线，维迪西妥单抗在晚期UC治疗领域不断取得新突破。这些突破不仅重塑了UC的治疗格局，也与肿瘤治疗中精准分层的整体策略高度契合。对于具有特异性标记物和独立生物学行为的HER2有表达UC患者，维迪西妥单抗提供了一种高度精准且高度有效的特异性治疗方案。因此，这些进展无论是在当前的临床实践中，还是在整个UC药物治疗的历史进程中，均具有里程碑式的意义。

医脉通：维迪西妥单抗作为靶向HER2的ADC药物，在UC领域不断取得突破，您如何看待HER2在帮助筛选可能的获益最大化人群、制定精准治疗决策的价值？基于生物学特性和治疗手段的差异，您认为未来能否将HER2有表达的UC患者作为独立的亚型来看待？

虞巍教授

HER2在UC中广泛表达，2023年华西医院429例UC患者的回顾性数据显示，HER2总体表达率（IHC 1+/2+/3+）高达约80%。HER2作为UC的重要生物标志物，表达水平与预后密切相关，无论对于非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的进展风险、高危NMIBC接受BCG治疗失败的风险、以及MIBC的治疗结局均有明确的预后意义，同时HER2表达也提示UC对传统的铂类化疗及免疫治疗效果均欠佳。

既往研究显示，维迪西妥单抗在HER2有表达的MIBC和晚期UC患者中均显示出优异的疗效，即使在HER2低表达（IHC 1+）的人群中也达到了较高的ORR，同时随着HER2表达水平的升高，维迪西妥单抗的疗效也更佳。因此，HER2作为UC的重要生物标志物，在帮助筛选可能的获益最大化人群和指导精准治疗决策方面具有重要价值，在临床实践中需要根据HER2表达水平对患者进行分层以制定相应的精准治疗策略，对于HER2有表达的UC患者，应当考虑将靶向HER2的ADC药物如维迪西妥单抗作为首选。未来我们应当把HER2有表达的UC患者视作独立的人群来看待，通过深入研究这类患者肿瘤复发和进展的机制，制定针对性的干预措施和强化治疗方案，以期显著改善患者的预后。

医脉通：多项研究显示高达80%的中国UC患者HER2有表达（IHC 1+/2+/3+），HER2检测已成为国内UC领域的常规医疗工作，在RC48-C014研究中，维迪西妥单抗联合免疫在HER2表达全人群中展现了一致的获益，结合中国临床实践，您如何评价这项研究的意义？

undefined

虞巍教授

此次RC48-C014研究公布的最新数据显示，维迪西妥单抗联合免疫在HER2表达全人群（IHC 1+/2+/3+）中展现了一致的获益，即使在HER2低表达（IHC 1+）的患者中， ORR仍能达到64.3%，更令人欣喜的是，在HER2表达为0的患者中，ORR仍超过30%。这一结果引发了我们对ADC药物与传统HER2靶向药物之间差异的思考。传统HER2靶向药物是通过阻断HER2的活性，从而阻止肿瘤细胞的生长和扩散，因而通常仅对HER2 IHC 2+且FISH阳性，或IHC 3+的患者有效；而ADC药物的作用机制是通过靶向HER2的抗体将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞内部，进而杀死肿瘤细胞，因此即使是HER2低表达，ADC中的细胞毒性药物仍足以杀死肿瘤细胞。这一差异意味着与传统HER2靶向药物相比，抗HER2 ADC药物能够大幅提升UC受益人群范围（HER2 IHC 1+/2+/3+）。

随着RC48-C014数据的公布，维迪西妥单抗用于HER2有表达UC患者的治疗策略将受到更多关注。我们惊喜地看到维迪西妥单抗联合免疫在HER2 IHC 1+的患者中有效率也能超过60%，正是这个结论支持了我们，对于HER2 IHC 1+以上的患者，就能在临床中使用维迪西妥单抗联合免疫治疗；而对于HER2 IHC 2+/3+的患者，则可以考虑单独使用维迪西妥单抗治疗以获得更高的风险获益比。因此在UC的临床实践中，常规HER2检测无论是对于肿瘤预后的评估，还是对个体化的精准治疗策略的制定，都具有重要的意义和价值。

医脉通：ADC药物在UC中的应用突飞猛进，不断改变晚期UC整体治疗格局，随着国内更多ADC药物即将获批UC适应症，请结合您的临床经验谈谈，如何结合疗效、安全性、靶点表达水平和药物可及性帮助患者选择更适合的个体化治疗策略？

何志嵩教授

ADC药物的出现彻底改变了UC领域长期依赖化疗的传统治疗模式。随着研究的不断深入，目前已有多种针对不同靶点的ADC药物进入临床应用，包括靶向HER2的维迪西妥单抗，以及靶向Nectin4和TROP2的ADC药物。在面对这些多样化的治疗选择时，如何为患者制定最合适的治疗策略，已成为临床实践中的重要课题。

从已有的疗效和安全性数据来看，在符合适应症的患者人群中，ADC药物均展现出显著的疗效，同时其安全性也处于可接受的范围内。从靶点检测来看，除了HER2以外，尽管目前其他靶点的ADC在临床应用前检测靶点表达水平不是必需，但今年ESMO报告的数据表明Nectin4表达较低的人群在疗效上还是略差于高表达患者。同时多项临床研究也证实了HER2表达越高，维迪西妥单抗的疗效越好。因此，不同靶点均应检测表达水平以支持UC精准化的治疗决策。此外，今年ESMO大会公布的RC48-C014研究结果显示，即使是在HER2低表达（IHC 1+）的患者中，维迪西妥单抗联合免疫的ORR仍高达64.3%，甚至0表达患者的ORR也超过30%，这一结果将深刻影响临床决策，进一步优化UC的治疗选择。在临床实际应用中，药物的可及性和经济性是非常重要的考虑因素，兼顾疗效、安全性、可及性和经济性的ADC药物是UC精准治疗的优选。