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重磅|打开基因世界的说明书,2024年诺贝尔生理学或医学奖花落microRNA

microRNA 基因世界

北京时间10月7日,两位科学家Victor Ambros和Gary Ruvkun因发现microRNA并揭示了其在基因调控中的机制,被授予2024年诺贝尔生理学或医学奖。





染色体中存储的信息就像是细胞的说明书。每个细胞都包含相同的染色体,换句话说,每个细胞都拥有完全相同的基因组和指令集。然而事实上,不同类型的细胞却具有截然不同的特性。如何让对”的基因在“对”的细胞中激活呢?这就要归功于复杂的基因调控机制了。


01

基因调节机制

在遗传信息从DNA到mRNA再到蛋白的传递过程中,需要对基因活动进行精确的调控,以确保每种特定细胞类型中只有“对”的基因集才能被激活,如肌肉细胞、肠道细胞和神经细胞等细胞才能各司其职,执行其特定功能。此外,基因活动还必须经过不断地微调,以适应环境的变化。如果基因调控出现问题,可能导致严重疾病,如癌症、糖尿病或自身免疫性疾病。

The flow of genetic information from DNA to mRNA to proteins. 

在20世纪60年代,人们发现一种名为转录因子的蛋白,通过结合DNA中特定区域调节某些mRNA的活性,近而影响遗传信息的传递。长期以来,人们认为这即是基因调控的主要原则。直到1993年,Victor Ambros 和Gary Ruvkun发现了一种在基因调控中起关键作用的新型小RNA分子,microRNA。这一开创性发现揭示了一种全新的基因调控原则,对包括人类在内的多细胞生物至关重要。

02

小小的线虫,大大的秘密

在20世纪80年代末,Victor Ambros 和Gary Ruvkun在H.Robert Horvitz的实验室中任博士后。H.Robert Horvitz因发现器官发育和细胞程序性死亡的遗传调控机理,与Sydney Brenner 和John Sulston一起获得2002年诺贝尔生理学或医学奖。

Ambros 和Ruvkun的研究对象是一种仅为1毫米长的线虫(C. elegans)。尽管体型微小,但C. elegans拥有许多与较大复杂动物相同的特化细胞类型,使其成为研究多细胞生物中组织发展和成熟的有用模型。他们研究了两个突变线虫品系lin-4和lin-14,这些线虫在发育过程中表现出遗传程序激活时机的缺陷。他们希望识别突变基因并了解其功能。此前,Ambros已经证明lin-4基因对lin-14基因的负调控作用,但机制尚不清楚。

Victor Ambros分析了lin-4突变体,通过系统的图谱绘制,克隆出了lin-4基因,并意外发现该基因产生了一种异常短的、不编码蛋白的RNA分子。这些令人惊讶的结果表明,这个来自lin-4的小RNA可能负责抑制lin-14。

与此同时,Gary Ruvkun 发现lin-4并非通过抑制lin-14 mRNA来参与调控,而是通过在基因表达过程中终止蛋白的生产。Ruvkun还发现实lin-14 mRNA中一个片段在lin-4的抑制作用中起着至关重要的作用。

Ambros 和Ruvkun比较了他们的发现,得出了突破性的结论:短的lin-4序列与lin-14 mRNA中关键片段的互补序列匹配。进一步实验表明,lin-4 microRNA通过与lin-14 mRNA中的互补序列结合,终止lin-14的蛋白质生产。于是,基于一种全新类型RNA(microRNA)的基因调控原则被发现,并在1993年发表在《Cell》杂志上。

遗憾的是,当时人们并没有意识到这一发现的重要意义,认为可能只是线虫中特有的机制。直到2000年,Ruvkun的研究小组又发现了一种由let-7基因编码的microRNA。let-7基因在动物界中高度保守,且广泛存在。这一文章引起了极大关注。在随后几年中,数百种不同的microRNA被鉴定出来。如今我们知道,人类中有超过一千种不同microRNA基因,而microRNA介导的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的。

Ruvkun cloned let-7, a second gene encoding a microRNA. The gene is conserved in evolution, and it is now known that microRNA regulation is universal among multicellular organisms. 

多个研究小组的实验结果表明 microRNA与目标RNA结合导致其降解,或者相应蛋白合成的抑制。有趣的是,单个microRNA可以调控许多基因的表达,反之,一个基因也可以被多个microRNA调控,从而实现整个基因网络的协调和微调。

用于生产功能性microRNA的细胞机制同样用于产生动植物中的其他小RNA分子。Andrew Z. Fire 和Craig C. Mello描述了RNA干扰的机制,即当细胞中导入与内源性mRNA编码区同源的双链RNA时,该mRNA发生降解而导致基因沉默,他们因此获得2006年的诺贝尔奖生理学或医学奖。

03

microRNA在基因调控中的重要性

Ambros 和Ruvkun在线虫C. elegans中的开创性发现出乎意料地揭示了基因调控的新维度,这对所有复杂生命形式都是至关重要的。

microRNA的基因调控机制是一种非常古老的机制,在数亿年间生物体的进化过程中发挥了重要的作用。研究表明,细胞和组织的正常发育都无法脱离microRNA。microRNA的异常调控可能导致癌症,而microRNA编码基因的突变则与先天性听力损失、眼部和骨骼疾病等状况相关。此外,与microRNA生产相关的某些蛋白突变会导致罕见的DICER1综合症,DICER1症会导致罹患某些类型癌症的风险上升,涉及多种器官和组织。

文章编译自:

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/


关于宜明生物

江苏宜明生物科技有限公司(简称“宜明生物”),成立于2015年,是一家致力于先进治疗药品(ATMP) 技术的开发和应用、提供一站式CDMO整体解决方案、全球化布局的企业。宜明生物在马里兰、苏州、济南、广州、北京建立GMP 生产基地,已启用生产场地近20000平米,在全球拥有约五十条GMP生产线,并在温哥华、南京设立了专注于前瞻性技术开发应用的全球研发中心。依托经验丰富的国际化专家团队和中美两地GMP生产基地,宜明生物能够为全球ATMP企业提供从早期研发到商业化生产的全流程工艺开发与生产制备等服务。


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