我院研发治疗系统性红斑斑疮的新型CD19单克隆抗体-雷公藤甲素偶联物

中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）陆前进和赵明教授团队在系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）新型药物制备中取得重要研究进展，相关研究成果“A rationally designed CD19 monoclonal antibody-triptolide conjugate for the treatment of systemic lupus erythematosus”于2024年9月3日在Acta Pharmaceutica Sinica B（IF=14.7）在线发表。该研究在国际上首次提出通过CD19单抗-雷公藤甲素（Triptolide, TP）偶联策略治疗SLE，在狼疮模型小鼠中获得了良好的治疗效果，并有效减轻TP对于肝肾和生殖系统的毒副作用。中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）助理研究员王来、研究实习员尹昊媛和2022级博士研究生蒋娇为该论文的共同第一作者。陆前进教授为本文的第一通讯作者，赵明教授为本文的共同通讯作者。中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）为第一作者单位。

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus, SLE）是一种系统性自身免疫性疾病，其特征是在皮肤，关节和肾脏等经典靶器官中存在针对核抗原的自身抗体，免疫复合物沉积和慢性炎症。SLE好发于20-40岁的育龄妇女，亚洲及太平洋地区的发病率约为每年2.5-9.9/10万，患病率约为3.2-97.5/10万, 我国SLE患者超过100万。目前，临床上用于治疗SLE的药物主要包括抗疟药物、糖皮质激素、免疫抑制剂和单克隆抗体。激素及免疫抑制剂在长期使用过程中可能引起严重副作用如感染、骨质疏松、肝肾功能损伤和性腺抑制等，而单克隆抗体不是所有患者都应答，难以实现预期治疗效果。

雷公藤多苷（Tripterygium wilfordii Hook F，TWHF）是一种应用广泛的中药材，其提取物作为抗炎和免疫抑制药物已有数百年的历史，其主要活性成分为二萜类化合物雷公藤甲素（Triptolide，TP）及其多种活性衍生物。尽管雷公藤多苷对自身免疫性疾病和炎症性疾病有较好的治疗作用，但其引起肝、肾和生殖毒性等副作用问题同样不容忽视，并限制其在部分患者中的使用。然而，研究表明雷公藤多苷引起副作用的毒性成分正是其主要药效成分TP，因此选择合适的方法减少其在非靶器官中的蓄积是减轻其副作用的有效策略。

在SLE中，异常增殖活化的自身反应性B细胞不仅直接产生自身抗体，还可以作为抗原提呈细胞，将内在可溶性抗原呈递给T细胞，进而活化T细胞，从而加重自身免疫反应，因此B细胞靶向治疗已成为SLE最有前景的治疗策略之一。然而，靶向B细胞的单克隆抗体如CD19单抗和CD20单抗在临床试验中未能达到主要临床终点，其中部分原因是不能有效耗竭B细胞。因此，亟需增强B细胞靶向单克隆抗体的B细胞耗竭能力，增强其药效。

图1 论文图片摘要

该研究通过合成聚乙二醇化的TP与CD19单抗接枝，构建雷公藤甲素抗体药物偶联物，命名为ADC-TP。研究发现ADC-TP在体外和体内均有效耗竭B细胞，并缓解自发性SLE模型（MRL/lpr小鼠）和诱导性SLE模型（降植烷诱导）两种狼疮模型小鼠的病情，包括肾脏损伤、血清抗双链DNA抗体水平升高、脾脏肿大等。与同等剂量的CD19单抗相比，ADC-TP治疗效果显著提高，与同等剂量的TP相比，ADC-TP在肝脏和子宫卵巢的蓄积显著减少，毒副作用明显降低（图2）。该研究工作提出的CD19单抗-TP偶联策略，显著提高CD19单抗治疗SLE的疗效，降低TP对肝脏和生殖系统的治疗毒性，为改进现有治疗SLE的药物提供可行的办法。

图2 TP、CD19单抗和ADC-TP在MRL/lpr小鼠体内的生物分布。A、实验示意图。B、MRL/lpr小鼠给药后48 h的活体近红外荧光成像。C、七个主要器官的代表性离体近红外荧光成像，包括心（H），肝（Li），脾（S），肺（Lu），肾（K），淋巴结（LN），子宫和卵巢（U&O）。D、荧光强度定量统计图。

该研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金专项、国家自然科学基金青年科学基金项目、中国医学科学院医学科学创新基金、中国医学研究院非营利性中央研究院基金、江苏省自然科学基金项目等的支持。

供   稿 | 王   来、尹昊媛

审   核 | 陆前进