同期两篇Nature论文，名校联手揭示肿瘤治愈的秘诀

长期以来，以 CAR-T 细胞疗法和免疫检查抑制剂为代表的免疫疗法均聚焦于激活以 Type-1 免疫反应为主导的抗肿瘤防御机制。而 Type-2 免疫则具有免疫抑制效果，通常与对抗寄生虫等免疫威胁有关，一度被视为促进肿瘤进展的因素。2024 年 9 月 25 日，Nature 同期连发两篇重磅研究，两项研究得出相互支持且一致的结论，即 Type-2 免疫可能在维持长效持久的抗癌免疫反应中起关键作用。这一发现揭示了 Type-2 免疫反应在肿瘤免疫中的新功能，挑战了传统免疫学关于 Type-2 免疫应答在肿瘤免疫中负面作用的认知，并可能推动未来肿瘤免疫治疗设计的范式转变。

莱芒生物董事长、瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）唐力教授课题组和耶鲁大学樊荣教授课题组，共同领导了这两项研究。EPFL 冯兵博士和耶鲁大学白志亮博士为两篇文章的共同第一作者。CAR-T 细胞疗法的先驱宾夕法尼亚大学的 Carl H. June 教授、费城儿童医院的 Stephan A. Grupp 教授、克利夫兰诊所的著名免疫学家 J. Joseph Melenhorst 教授，以及莱芒生物联合创始人、浙江大学郭雨刚研究员作为共同通讯作者参与研究。

在第一项研究中，唐力教授团队与耶鲁大学和宾夕法尼亚大学开展合作，对全球最早两批接受 CAR-T 临床试验治疗、随访时间超 10 年的儿童 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者进行了 CAR-T 细胞分析。该项研究揭示了 Type-2 免疫在维持经 CAR-T 治疗的 B-ALL 患者超过 8 年无癌临床反应中的关键作用。

众所周知，2012 年 4 月，7 岁的艾米丽·怀特黑德参与了费城儿童医院进行的 CAR-T 细胞免疫疗法临床试验，成为全球首位接受该疗法治疗的 B-ALL 儿童患者。至今，艾米丽仍处于缓解期，且 B-ALL 未复发。然而，大多数癌症患者并没这么幸运，超过一半的 B-ALL 患者在接受 CAR-T 疗法一年后经历疾病复发。为解开获得长期临床纾解之谜，探索像艾米丽这样长期缓解的 B-ALL 患者的 CAR-T 细胞是否具有某种特定特征或标志，以区别于其他复发患者，研究团队收集了包括艾米丽在内的 82 名儿童 B-ALL 患者及 6 名健康捐献者超百万个回输前的 CAR-T 细胞，开展了单细胞多组学测序，精准揭示了 CAR-T 细胞功能特性和临床反应持久性之间的关系。

临床实践中通常使用患者 B 细胞再生障碍（B cell aplasia，BCA）作为 CAR-T 疗效持久性的替代指标。研究结果显示，单细胞聚类分析发现 Type-2 CAR-T 在 BCA-L 组（包含 5 名患者，中位缓解时间超 8.4 年）和 BCA-O 组（包含 11 名患者，中位缓解时间超 5 年）中的比例显著高于其他患者。为进一步研究 Type-2 免疫在 CAR-T 回输后的作用，团队对 33 名患者在接受 CAR-T 治疗后近两个月不同时间点的 345 份血清样品进行了蛋白组学分析，证实了 BCA-L 组和 BCA-O 组患者血清中 Type-2 细胞因子的含量显著更高（图 1）。基于这些发现，研究人员在动物模型中进行了验证。结果显示，Type-2 High CAR-T 细胞的体内增殖能力较 Type-2 Low CAR-T 细胞提高了十倍以上，展现出更强的记忆特性和减弱的耗竭特性，显著增强了抗肿瘤作用的持久性，尤其在肿瘤细胞二次刺激后表现更为突出。

图1 | 大规模单细胞多组学测序揭示 Type-2 CAR-T 在维持急性淋巴白血病患者 8 年无复发缓解中的关键作用

为了进一步研究 Type-2 免疫与癌症长期缓解之间的关系，在第二项研究中，唐力教授团队和樊荣教授团队利用具有长循环特性的 Type-2 免疫细胞因子 Fc–IL-4，通过与 CAR-T 细胞疗法、免疫检查点抑制剂治疗（Type-1 免疫疗法）等联用，探究其在实体肿瘤中的作用。研究结果发现，Type-2 免疫细胞因子联合 Type-1 免疫疗法在多种同源和异种移植实体肿瘤模型中都表现出强大的抗肿瘤效果，并能够激活持久的免疫记忆效应。比如，在黑色素肿瘤 YUMM1.7-OVA 模型中，Fc–IL-4 联合 OT1 细胞疗法实现了 100% 的肿瘤清除；在结肠癌 MC38-HER2 模型中，Fc–IL-4 联合 HER2-CAR-T 细胞疗法实现了 87% 的肿瘤清除；在 NSG 小鼠的人淋巴瘤 Raji 模型中，人源的 Fc–IL-4 联合 CD19-CAR-T 细胞疗法清除了 75% 的肿瘤（图 2）。除此之外，在结肠癌 MC38 模型中，Fc–IL-4 与免疫检查点抑制剂联用实现了 100% 的肿瘤清除。所有获得肿瘤清除的小鼠全部能抵抗第二次肿瘤细胞的接种，实现持久的免疫保护。

图2 | Type-2 免疫细胞因子 Fc–IL-4 协同 Type-1 免疫疗法有效清除实体肿瘤

研究人员进一步研究了 Fc–IL-4 在抗肿瘤中的免疫学和分子生物学机制。他们发现， Fc–IL-4 的抗肿瘤效力是通过直接作用于肿瘤内终末耗竭 CD8+T 细胞实现的。Fc–IL-4 有效降低了 T 细胞凋亡，特异性地增加终末耗竭 CD8+T 细胞的数目并显著增强其杀伤肿瘤细胞的能力。Fc–IL-4 作为典型的 Type-2 细胞因子，与 Type-1 免疫疗法有效协同，触发持久的抗癌反应。该研究不仅揭示了 Type-1 和 Type-2 免疫反应之间的协同抗肿瘤效应，还创新性地使用 Type-2 免疫因子在临床前动物模型中证实了其强大的抗癌作用。这一发现为新一代癌症免疫疗法的开发提供了新的范式，通过有效平衡 Type-1 和 Type-2 免疫反应，推动肿瘤免疫治疗的进一步突破。

原文链接：

1.https://www.nature.com/articles/s41586-024-07762-w

2.https://www.nature.com/articles/s41586-024-07962-4

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