2024 ESMO｜革新乳腺癌治疗：TB01再添力证——Dato-DXd疗效安全双赢，乳腺癌患者新希望

*仅供医学专业人士阅读参考

TB-01研究公布不良事件校正后的暴露发生率，Dato-DXd兼顾疗效与安全性。

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于9月13日至9月17日在西班牙巴塞罗那盛大召开，大会期间公布了众多乳腺癌领域的前沿研究成果。乳腺癌作为常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，而随着生活方式的改变和筛查诊断技术的提高，其发病呈现出年轻化趋势，同时，患者对生活质量的要求也日益提高。在HR+晚期乳腺癌治疗领域，尽管已有多种治疗手段，但临床需求仍未得到完全满足，亟需新型疗法的出现。Dato-DXd作为一种新型TROP2 ADC，以其独特的作用机制和显著的疗效，为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗带来了新的希望。本次大会中公布了TROPION-Breast01研究（TB-01）的不良事件校正后的暴露发生率（EAIRs）（摘要号：431P）^[1]，再度展现了Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域的卓越安全性。值此之际，医学界肿瘤频道特邀西安交通大学第一医院杨谨教授深入解读该研究，本文特摄取重点内容如下，以飨读者。

TB-01研究解读

TB-01研究是一项全球、开放标签、随机的III期临床研究，旨在评估Dato-DXd对比研究者选择的化疗方案（ICC，卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨或艾立布林）在HR+/HER2-不可手术或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究采取双终点设计，主要终点是盲态独立中心委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），关键次要终点是客观缓解率（ORR）、研究者评估的PFS以及安全性^[2]。

图1. TB-01研究设计

在2023年ESMO和SABCS大会上，TB-01研究的初步分析结果和扩展数据相继公布^[2,3]：

在疗效方面，TB-01研究初步分析结果显示，研究达到了主要终点PFS，与ICC组相比，Dato-DXd组BICR评估的mPFS取得了具有统计学意义及临床意义的显著改善（6.9个月 vs 4.9个月，HR=0.63，95%CI 0.52-0.76；P<0.0001），且各个亚组的PFS获益一致；两组的ORR分别为36.4%和22.9%；OS数据尚未成熟，但观察到Dato-DXd组呈现出获益趋势（HR=0.84，95%CI 0.62-1.14）^[2]。

扩展数据显示，截至2023年7月17日，研究者评估的mPFS分别为6.9个月和4.5个月（HR=0.64，95%CI 0.53-0.76），与BICR评估的mPFS一致；亚组分析结果显示，无论先前CDK4/6抑制剂的持续时间或脑转移情况如何，Dato-DXd组PFS均优于ICC组；且与ICC组相比，Dato-DXd组至首次后续治疗时间（TFST）更长（8.2个月 vs 5.0个月）^[3]。

图2. TB-01研究初步分析和扩展数据的疗效结果

安全性方面，2024年ESMO BC大会更新了TB-01研究的安全性数据，Dato-DXd组和ICC组的中位治疗时间分别为6.7个月和4.1个月；Dato-DXd组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率不足ICC组一半（20.8% vs 44.7%），且Dato-DXd组中大多数TRAEs为1-2级，可以依据毒性管理指南进行良好管理；与ICC组相比，Dato-DXd导致剂量减少或中断的TRAEs较少，安全性总体良好^[4]。

图3. TB-01研究更新安全性数据

本次ESMO大会中公布的TB-01研究中不良事件的EAIRs结果再次验证了Dato-DXd的安全性，两组TRAEs绝对发生率分别为93.6%和86.3%；Dato-DXd组≥3级TRAEs发生率不到ICC组的一半（20.8% vs 44.7%）；Dato-DXd组治疗相关严重不良事件（TRSAEs）和导致治疗中断的TRAEs的绝对发生率均低于ICC组或与之相似；Dato-DXd组所有类别不良事件的EAIRs均低于ICC组，这说明更长时间的Dato-DXd治疗并没有影响不良事件的发生率^[1]。

图4. TB-01研究不良事件的绝对发生率和EAIRs结果

此外，TB01研究的患者报告结果（PRO）结果显示Dato-DXd对患者生活质量、症状改善等方面有积极影响，在全球健康状况/生活质量（GHS/QoL）、身体机能和疼痛的恶化时间（TTD）方面，Dato-DXd组的恶化时间均迟于ICC组^[3,5]。

图5. TB-01研究PRO结果

综上，Dato-DXd不仅在既往接受过1-2线化疗HR+/HER2-不可手术或转移性乳腺癌患者中相比ICC展现了具有统计学意义和临床意义的PFS改善和良好的安全性，同时也在降低不良事件发生率、提升患者生活质量方面显示出明显优势，进一步支持Dato-DXd作为经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一种新的兼顾疗效和安全性的治疗选择。

专家点评：Dato-DXd——乳腺癌治疗的新篇章

Dato-DXd采用DXd-ADC技术平台设计，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体和高效载荷拓扑异构酶I抑制剂DXd通过稳定可裂解的四肽连接子偶联而成，药物抗体比（DAR）约为4。Dato-DXd通过其人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体特异性结合到肿瘤细胞表面的TROP2蛋白，随后通过内吞作用进入细胞，释放出高效载荷拓扑异构酶I抑制剂DXd，从而杀死肿瘤细胞；DAR优化为4，扩大了药物治疗窗，使得Dato-DXd能够在保持高疗效的同时，减少对正常细胞的损害，更好地平衡了疗效和安全性。此外，DXd载药具有高细胞膜渗透性，可以通过旁观者效应对周围肿瘤细胞产生杀伤效应。基于其独特的作用机制，Dato-DXd在乳腺癌治疗领域展现了良好的疗效与安全性^[6]。

HR+/HER2-是乳腺癌最常见的亚型，占所有乳腺癌的70%^[7]。这类患者晚期一线通常接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，但内分泌治疗难免耐药，一线治疗失败后，目前尚无标准治疗方案推荐，尽管有多种治疗方案可供选择，但疗效有限，仍有极大的临床需求未得到充分满足。因此，寻找新的治疗策略对于改善HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗困境极为重要，而TROP2 ADC的出现为这类患者的治疗模式带来了新的变革。

TB-01研究显示，Dato-DXd相比ICC在治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者方面显著提高了PFS，并且具有更好的安全性和耐受性。此外，Dato-DXd还改善了患者的生活质量，延迟了症状恶化的时间。本次公布的不良事件的EAIRs结果再次验证了Dato-DXd出色的安全性，Dato-DXd组≥3级TRAEs发生率不到ICC组的一半，且大多数不良事件为1-2级，易于管理，由于TRAEs导致剂量减少或停药的情况较少。Dato-DXd的问世为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的治疗希望，不仅在延长PFS和疾病控制方面展现出显著优势，同时也在提高生活质量和治疗安全性方面提供了重要价值，这些结果支持Dato-DXd作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一种新的有效且安全的治疗选择。相信随着未来更多研究的开展和深入，Dato-DXd有望成为这类患者的标准治疗选择。

总结

近年来，我国乳腺癌发病率呈年轻化趋势，因此在选择治疗方案时更应兼顾疗效、安全性与患者生活质量。Dato-DXd作为一种新型TROP2 ADC，在TB-01研究中展现出其在延长PFS、控制疾病、减少不良事件以及改善患者生活质量方面的显著优势，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了一种疗效确切且安全性良好的治疗选择，标志着乳腺癌治疗领域的一次重大突破。期待Dato-DXd能够早期在中国获批上市，为更多乳腺癌患者带来更为优化的治疗方案，引领乳腺癌治疗的变革。

专家介绍

杨谨教授

西安交通大学第一医院癌症中心主任

精准医学研究中心主任一期临床研究中心医疗主任

医学博士主任医师/教授博士生导师

中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委

国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员

中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员

陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员

陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员

西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员

美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 肿瘤中心访问学者

陕西省五一巾帼标兵

发表论文50余篇，SCI收录47篇

主持国家自然科学基金面上项目4项

获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项

参考文献：

[1]Rugo SH, Bardia A, Im S, et al. Exposure-adjusted incidence rates (EAIRs) of adverse events (AEs) from the TROPION-Breast01 study of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs investigator’s choice of chemotherapy (ICC) in patients (pts) with pretreated, inoperable/metastatic HR+/HER2– breast cancer (BC). 2024 ESMO 431P.

[2]Bardia A, Jhaveri K, Im S, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy in previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2-) breast cancer (BC): Primary results from the randomised Phase 3 TROPION-Breast01 trial. 2023 ESMO LBA11.

[3]Bardia A, Jhaveri K, Im S, et al. Randomized phase 3 study of datopotamab deruxtecan vs chemotherapy for patients with previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer: Results from TROPION-Breast01. 2023 SABCS. GS02-01.

[4]Jhaveri K, Bardia A, Im S, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in pretreated, inoperable/metastatic HR+/HER2- breast cancer (BC): Additional safety analysis from TROPION-Breast01. 2024 ESMO BC. LBA2.

[5]Pernas S, Im S, Hattori M, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in previously treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2-) breast cancer (BC): Patient-reported outcomes (PROs) from the TROPION-Breast01 study. 2024 ASCO. 1006.

[6]Okajima D, Yasuda S, Maejima T, et al. Datopotamab Deruxtecan, a Novel TROP2-directed Antibody-drug Conjugate, Demonstrates Potent Antitumor Activity by Efficient Drug Delivery to Tumor Cells. Mol Cancer Ther. 2021 Dec;20(12):2329-2340.

[7]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版). 中华肿瘤杂志，2023，45(12):1003-1017.