Nature子刊重磅！癌症治疗新靶点——染色体重塑因子

染色质重塑在疾病中扮演着至关重要的角色，该过程主要涉及染色质结构和位置的动态变化，通过调整染色质的可及性来影响基因转录，进而能在DNA序列不变的情况下影响细胞和组织的表型。在许多类型的癌症中都观察到了涉及染色质重塑的基因突变，基于Nature Reviews Drug Discovery（IF:122.7）综述，我们来聊一聊针对染色质重塑疗法的研究与开发，这一领域的工作有望在未来成为治疗相关疾病的新策略。

图1  ATP依赖型染色质重塑因子

SWI/SNF复合物在癌症中经常发生突变，其中SMARCA4和ARID1A的双等位基因缺失是最常见的两种。这些突变导致复合物中的某个成员失活，进而影响到整个复合物的功能。有趣的是，当SMARCA4或ARID1A缺失时，细胞会表现出对另一个亚基（SMARCA2或ARID1B）的特异性增强依赖性。

基于这种增强依赖性，科学家们提出了合成致死性的治疗策略，即当两个基因同时失活时，细胞无法存活，但单独失活其中一个基因时，细胞仍然可以存活。在这种情况下，靶向对癌细胞具有特异性增强依赖性的亚基（如SMARCA2或ARID1B），可以在不伤害正常细胞的情况下杀死癌细胞。

SMARCA4突变的癌症在治疗上具有最高的可操作性，因为SMARCA2和SMARCA4的溴结构域和ATP酶结构域是可以被药物靶向的。这意味着可以开发针对这些结构域的药物，以抑制SMARCA4突变癌细胞中的SMARCA2活性，从而实现治疗目的[2]。

表1 针对SWI/SNF亚基突变癌症中的合成致死性抑制剂和降解剂

在人体中，Polycomb抑制性复合物2 (PRC2)是一个重要的抑制性复合物，由甲基转移酶EZH2或EZH1以及多个辅助亚基（如EED、SUZ12、RBBP4和RBBP7）组成。这些组分共同协作，对组蛋白H3的第27位赖氨酸（H3K27）进行三甲基化修饰，从而导致染色质在调控元件上的沉默和紧凑。与PRC2相反，SWI/SNF复合物通过移动核小体并招募乙酰转移酶（如p300）来发挥作用，这些乙酰转移酶对H3K27进行乙酰化修饰，从而打开染色质结构并激活基因表达，因此，SWI/SNF复合物在染色质调控中扮演了与PRC2相反的角色，即促进染色质的开放和基因的表达。由于SWI/SNF复合物与PRC2之间的拮抗作用，科研人员开始探索通过靶向这些复合物来治疗某些疾病的可能性，特别是对于那些由于PRC2过度活跃而导致基因表达抑制的疾病，通过激活SWI/SNF复合物或抑制PRC2的活性可能成为一种有效的治疗策略。

染色质重塑因子是细胞内调控基因表达的重要结构，它们通过复杂的相互作用影响DNA的可及性和转录活性，针对这些复合物进行药物研究，意味着要深入理解其组成、结构和功能，以及它们如何参与疾病的发生和发展，这些研究有利于为疾病诊断和治疗提供新的思路，还可以指导药物的开发和优化，从而增强对多种癌症和其他疾病的治疗效果，为疾病治疗带来新的希望和突破。