2024 ESMO | ADC改变HER2阳性乳腺癌脑转移患者命运

乳腺癌患者中约10-16%在病程中会发生脑转移，其中HER2阳性乳腺癌患者脑转移的发生率相对较高（可达30%-55%）^[1]，同时随着乳腺癌治疗方法的不断进步，患者的生存期延长，脑转移的发生率可能会进一步有所增加。

乳腺癌脑转移治疗主要包括局部治疗和全身系统治疗。局部治疗主要有：1.手术治疗。对于单发的、较大的脑转移瘤，手术切除可以迅速缓解症状，提高患者的生活质量。但手术风险较高，需要严格评估患者的身体状况和肿瘤情况。2.放射治疗：a).全脑放疗（WBRT）可以缓解脑转移引起的神经系统症状，控制肿瘤的进展，但WBRT可能会导致认知功能障碍等副作用;b).立体定向放射外科（SRS）如伽马刀、射波刀等，适用于较小的、局限的脑转移瘤。SRS具有精确、局部剂量高、对周围正常组织损伤小等优点。全身系统治疗主要是药物治疗，例如抗体药物偶联物（如德曲妥珠单抗T-DXd）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）等抗HER2靶向药物。2024 ESMO会议发布ADC药物德曲妥珠单抗治疗脑转移的最新研究成果——DESTINY-Breast12研究（摘要号：LBA18）^[2]，将为HER2阳性乳腺癌脑转移患者带来新的希望。

DESTINY-Breast12研究是一项开放标签、国际多中心、前瞻性的IIIb/IV期研究，旨在评估德曲妥珠单抗（5.4mg/kg q3w）在伴或不伴脑转移（BM）的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。纳入的HER2阳性乳腺癌患者按照基线处是否伴BM进行分组（队列1：基线不伴BM；队列2：基线伴BM）。主要研究终点是根据RECIST 1.1标准独立中央审查的基线伴BM组的无进展生存期（PFS）或基线不伴BM组的客观缓解率（ORR）。次要终点包括中枢神经系统（CNS）PFS、CNS ORR和ORR（基线伴BM组）以及安全性^[2]。

图1. DESTINY-Breast12研究设计

结果显示，共纳入504例患者，其中263名属于BM组，241名属于非BM组。截至2024年2月8日，BM组的中位随访时间为15.4个月，非BM组的中位随访时间为16.1个月。BM组的12个月PFS率为61.6%（95%CI 54.9%-67.6%），12个月的CNS PFS率为58.9%（95%CI 51.9%-65.3%）；在稳定性和活动性BM患者中，这一比例相似，分别为57.8%（95%CI 48.2%-66.1%）和60.1%（95%CI 49.2%-69.4%）。CNS ORR在稳定性和活动性BM患者中分别为79.2%（95%CI 70.2%-88.3%）和62.3%（95%CI 50.1%-74.5%）。此外，还观察到BM组和非BM组中有16.0%和12.9%的患者出现了间质性肺病或肺炎（ILD/p），且BM组中有少数患者出现了与机会性感染共发的ILD/p事件。

表1. DESTINY-Breast12研究结果

DESTINY-Breast12研究证实了德曲妥珠单抗在治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者时表现出显著且持久的总体和颅内临床活性，包括稳定性和活动性脑转移患者，且未出现新的安全信号。

在DESTINY-Breast01、02、03研究针对脑转移患者的探索性汇总分析显示，不论是稳定还是活动性脑转移，德曲妥珠单抗治疗均展现出较好的效果^[3]：

HER2CLIMB研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估TKI药物图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等治疗的局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌患者疗效和安全性，该研究中48%的患者在入组时存在脑转移^[4]。

• 在基线检查时有活动性脑转移和可测量颅内疾病的患者中，图卡替尼联合组确诊的颅内缓解率（ORR-IC）为47.3%，而安慰剂联合组仅为20.0%。

• 在所有脑转移患者中，图卡替尼联合组的1年CNS-PFS率为40.2%，而安慰剂组为0%；在活动性脑转移患者中，图卡替尼联合组为35.0%，安慰剂组为0%；在稳定性脑转移患者中，图卡替尼联合组为53.3%，安慰剂组为0%。

• 总人群中图卡替尼联合组的中位总生存期（OS）为21.6个月，而安慰剂组为12.5个月；在活动性脑转移患者中，图卡替尼联合组的中位总生存期为21.4个月，安慰剂组为11.8个月。这表明图卡替尼显著降低了脑进展或死亡风险，无论在登记时脑转移是否活跃或稳定^[5]。

2022年1月25日在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》的PERMEATE研究，该研是一项关于吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的多中心、单臂、双队列、II期临床研究。研究共入组78例有颅内可测量病灶的HER2阳性乳腺癌脑转移患者，其中69例既往接受过曲妥珠单抗的治疗。根据患者中枢神经系统病灶既往局部治疗情况，分为两个队列。队列A：未经局部放疗的脑转移患者（n=59）；队列B：局部放疗后再次进展的脑转移患者（n=19）^[6]。

• 队列A的CNS ORR率高达74.6%（95%CI 61.6-85.0），其中有7例（11.9%）患者达到CR。

• 队列B的CNS ORR为42.1%（95%CI 20.3-66.5）。

• 次要终点结果显示，在31例同时伴有颅外可测量病灶的患者中，两个队列非中枢神经系统病灶客观缓解率（non-CNS ORR）分别为70.4%和50%。中位随访15.7个月，队列A和队列B的中位PFS分别为11.3个月（95%CI 7.7-14.6）和5.6个月（95%CI 3.4-10.0）。表明吡咯替尼联合卡培他滨耐受性良好，对颅内、外病灶均能有效抑制，尤其是既往未经治疗的脑转移患者获益明显。

HER2CLIMB-02研究是首个探索ADC联合TKI治疗HER2阳性晚期乳腺癌的研究，是一项旨在评估图卡替尼联合恩美曲妥珠单抗（T-DM1）对比安慰剂联合T-DM1，在既往接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的不可切除、局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者（包括脑转移患者）中的疗效和安全性^[7]。

• 延长PFS：在总体人群中，图卡替尼组的中位PFS为9.5个月，而安慰剂组为7.4个月（HR=0.76，p=0.0163）。在脑转移患者中，图卡替尼组的中位PFS为7.8个月，安慰剂组为5.7个月（HR=0.64）。

• ORR：图卡替尼组和安慰剂组在总体人群的ORR分别为42.0%和36.1%，其中均只有约4%的患者达到CR。这一结果验证了ADC联合TKI在HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者中的确切疗效。

2024ESMO也公布了德曲妥珠单抗联合吡咯替尼治疗HER2阳性乳腺癌的TROPHY研究探索方案（摘要号：438TiP）。TROPHY研究是一项探索性、多中心、单臂、II期研究，旨在评估德曲妥珠单抗联合吡咯替尼用于HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌一线治疗的疗效和安全性，目前研究正在进行中^[8]。

图2. TROPHY研究设计

联合治疗是目前HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的研究热点之一，在新型ADC药物时代，该联合治疗策略将为抗HER2药物的优化组合提供了一种有效的联合治疗方案，为后续的临床研究和治疗策略提供了参考。

总之，HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的治疗需要综合考虑患者的具体情况，选择合适的治疗方案。随着医学的不断进步，相信未来会有更多有效的治疗方法出现。