IVIg在生殖领域应用合辑 | 反复种植失败

近年来，不孕症的发病率呈逐年上升趋势，我国育龄人群不孕不育的发生率已从2007年的12%攀升至2020年的18%^[1]。辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）是不孕不育的有效治疗手段，在全球广泛应用。至今，ART技术发展40余年，尽管已取得许多里程碑式的进展，但仍有超过10%-20%的患者发生反复种植失败（recurrent implantation failure，RIF），目前临床尚无明确有效的治疗措施，给患者及家庭带来沉重的经济负担和身心创伤，是临床医生面临的巨大挑战，也是辅助生殖领域亟待解决的重点及难点问题^[1]。

目前胚胎移植反复着床失败的定义尚未统一，通常将其定义为：经历3次以上胚胎移植，或移植不少于4~6枚优质卵裂期胚胎或3枚优质囊胚而未获得临床妊娠^[2,3]。

导致RIF的病因十分复杂，其中大量基础研究提示免疫功能紊乱可能是导致反复种植失败的原因之一^[4]。免疫系统在怀孕期间极其重要。T细胞、B细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和巨噬细胞 等免疫细胞负责调节机体免疫反应并维持免疫稳态。这些免疫细胞的失调会导致炎症，从而损害生育能力^[5]。在RIF中观察到的最常见的免疫紊乱之一是Th1/Th2比例、NK细胞和巨噬细胞数量的异常变化。此外，某些抗体的存在也会导致RIF^[5]。

植入和早期妊娠的建立需要复杂而微妙的免疫平衡，RIF患者的免疫治疗成为当前学术界的关注热点。根据2020年欧洲人类生殖与胚胎学会的调查显示，约超过半数的临床医生会对反复种植失败的患者提供免疫调节治疗^[6]。免疫调节治疗（如IVIg和他克莫司）可用于增加 RIF女性的妊娠机会^[5]。国外2024年最新发布的《不孕症管理的最佳实践建议》中提到对反复种植失败人群推荐IVIg的应用^[7]。韩国生殖免疫学会发布的指南中推荐在细胞免疫异常的反复种植失败（RIF） 病例中，可以考虑 IVIG 治疗^[10]。此外，指南推荐给药方案为(1)每次治疗400mg/kg，(2)每3-4周给药一次，(3)从RIF患者体外受精周期开始。IVIG的治疗终点及是否需要进一步的实验室检查可由临床医生决定，取决于患者的状态。

IVIg用于治疗不明原因RIF患者已有近30年的历史^[8]。最新的一个回顾性研究对2014年1月至2021年12月接受IVIg治疗（胚胎移植前5-10天开始给与IVIg 0.6-0.8g/kg）的不明原因RIF患者的临床资料进行分析，并与对照队列进行比较^[8]，共143例患者。研究结果显示不论是原发性、继发性还是整体RIF患者，IVIg组活产率均显著高于对照组，且在经历5次及以上种植失败人群中效果更为明显（图1）。因此，IVIg与较高的活产率相关，可用于既往不明原因的高质量囊胚移植失败的患者。

图1 IVIg治疗组与对照组妊娠成功率统计

IVIg可减轻子宫内膜炎症，改善植入胚胎的子宫内膜或全身耐受性。具体作用机制如图2所示^[8]：

(1)IVIg可中和促炎细胞因子、趋化因子和补体成分，降低整体炎症环境。

(2)IVIg直接影响自然杀伤细胞(NK细胞)，降低其活化状态和细胞毒性潜能。

(3)IVIg深刻影响抗原提呈细胞(巨噬细胞和树突状细胞)的表型，减少其表面共刺激受体的表达、分泌促炎细胞因子，以及将抗原提呈给T细胞的能力。

(4,5)抑制促炎细胞因子分泌，偏向建立早期囊胚耐受所需的免疫调节性T细胞应答。

(6) IVIg可中和致病性自身抗体。

图2  IVIg的作用机制

妊娠是一段特殊的生理过程，包括胚胎早期植入和妊娠的免疫状态的改变，妊娠过程中的激素水平变化、血压变化、血容量变化、心肾负担的加重等。IVIg是从3000-10000份混合健康人血浆中分离纯化得到的免疫球蛋白，含有大于95%的天然IgG，该产品已上市几十年并广泛应用于临床，其安全性和有效性已经得到临床的验证。但特殊人群或有更高需求的人群对产品安全性和不良反应提出更高要求，基于此，10%层析静丙^[9]为让人们提供了更多的选择。

10%层析静丙是继第三代静丙分别在生产工艺、病毒灭活、配方等方面进行了全方位升级，在妊娠期群体中具有较多临床应用优势：（1）20nm过滤技术能够有效降低妊娠妇女感染B19细小病毒、朊病毒的风险；（2）采用辛酸沉淀与离子交换层析工艺可以有效去除FⅪ，降低凝血功能亢进的孕妇血栓栓塞的发生风险；（3）高浓、无糖、等渗，降低孕妇的心肾负担；（4）减少患者单次输液时间、输注频次以及就诊时间或住院时间，进而降低医护成本。

以上内容仅供医学药学专业人士学习参考

中国血液制品原创作品，转载请注明来源;如涉版权请联系删除