以下文章来源于医脉通肿瘤科 ，作者医脉通
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随着医疗技术水平的进步，乳腺癌患者的长期预后得到了极大改善。然而对于转移性乳腺癌患者而言，预后依旧不容乐观，且治疗难度相对较大。化疗作为乳腺癌治疗中最常用的治疗手段之一，能有效控制病灶，最大限度地延长生存。但是随着紫杉类和/或蒽环类药物在早期乳腺癌治疗中的广泛使用，患者后续治疗的交叉耐药和多重耐药的问题愈加凸显¹,²。这使既往紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌患者后续可选化疗药物选择有限。2021年，我国首个自主研发的埃坡霉素类抗肿瘤药物优替德隆上市，打破了既往晚期乳腺癌紫杉类治疗失败后的选择限制。多项研究表明，优替德隆具有抗肿瘤活性强、安全性良好的特点，可为紫杉类治疗失败的患者带来疗效获益，为晚期乳腺癌患者带来新的希望³-⁵。
本期佳木斯市肿瘤医院芦明月主治医师将为我们分享一例接受优替德隆治疗的晚期乳腺癌诊疗病例，并邀请到佳木斯市肿瘤医院孙红梅教授深入剖析并解读病例。该患者为伴有多发转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌，在五线接受了优替德隆联合方案治疗后，取得了显著疗效，缓解了临床症状，生活质量显著提高。
病例:HR+晚期乳腺癌患者伴双肺转移、胸膜转移、多发骨转移癌
芦明月 主治医师
佳木斯市肿瘤医院 肿瘤内一科 主治医师
佳木斯市医学会化疗专业委员会 秘书
佳木斯市抗癌协会消化道肿瘤MDT委员会 委员
黑龙江省抗癌协会第二届淋巴瘤委员会 委员
黑龙江省医学会靶向治疗专业委员会 委员
黑龙江省医师协会肺癌青年委员会 委员
黑龙江省医疗保健国际交流促进会肿瘤放射治疗专业委员会 委员
黑龙江省慢性病肺癌专业委员会 委员
中国老年医学学会肿瘤康复委员会 委员
①
患者基本信息
患者，女，42岁，以“右乳癌术后”为主诉入院治疗。否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性病史，否认乳腺癌家族史。ECOG评分1分。
②
诊疗过程（外院治疗）
手术治疗
2012年10月19日，于中国人民解放军空军总医院行右乳腺癌改良根治术。术后病理提示：浸润性导管癌（直径1.5cm），腋窝淋巴结可见癌转移（1/25）；免疫组化提示：PR（2+），ER（+），HER2（-）。
术后辅助治疗
2012年11月1日开始行表柔比星联合环磷酰胺序贯紫杉醇脂质体（AC-T）方案治疗，共8个周期。
2013年7月开始口服他莫昔芬内分泌治疗，患者因个人原因未遵医嘱，仅口服1年，定期复查病情稳定。
疾病进展
2016年9月就诊于天津医科大学肿瘤医院，行相关检查提示双肺转移；后自行口服中药1年，未经系统治疗。无疾病生存期（DFS）47个月。
2017年9月患者开始出现腰痛，双下肢轻度活动受限；同年12月病情加重，伴憋喘，进一步就诊于我院。
③
相关检查及诊断
完善相关抽血检验及影像学检查。抽血检验提示CEA、CA15-3升高，雌二醇未达到绝经。影像学检查提示双侧胸腔积液，肺转移，多发骨转移。余未见明显异常。
胸腔积液沉渣病理提示：见恶性肿瘤细胞，符合乳腺癌来源。
临床诊断：右侧乳腺浸润性癌（T1cN1M1 Ⅳ期）、多发骨转移癌、双肺转移癌、胸膜转移癌、恶性胸腔积液、癌性疼痛（8分）。
④
晚期诊疗过程（本院治疗）
晚期一线
2017年12月27日开始行吉西他滨联合顺铂（GP）方案治疗，共6个周期，其中前2个周期顺铂为胸腔灌注。治疗2周后憋喘等症状均缓解，疼痛控制尚可，生活质量明显改善。同时给予唑来膦酸骨保护治疗，以及羟考酮镇痛治疗，以及放疗。放疗结束后，疼痛控制良好，可停用吗啡类止痛药物。
治疗期间定期复查，疗效评估为部分缓解（PR）；第5周期、第6周期化疗结束后出现Ⅲ度骨髓抑制，无法耐受化疗。
2018年6月14日开始氟维司群维持治疗，因患者未绝经，给予醋酸戈舍瑞林抑制卵巢功能。
2019年1月9日内分泌维持治疗6个月，疗效评估为PR。
2019年1月19日，患者因“胸闷、气短症状”入院，完善胸部超声提示：右侧大量胸腔积液，考虑疾病进展（PD）。无进展生存期（PFS）13个月。
晚期二线
2019年2月2日，开始行哌柏西利联合来曲唑方案治疗，同时给予醋酸戈舍瑞林抑制卵巢功能。治疗期间定期复查，未见新增病灶，胸腔积液缓慢增多，最佳疗效为疾病稳定（SD）。
2021年12月15日，出现乏力、胸闷、气短、呼吸困难症状。完善相关检查提示：胸腔积液较前增多，新增肝脏病灶。PFS 34个月。
晚期三线
2022年1月7日，开始行西达本胺联合依西美坦方案治疗，治疗后出现血红蛋白65g/l，血小板71*10^9/l，对症治疗。患者无法耐受治疗。
2022年2月18日复查血红蛋白78g/l，血小板73*10^9/l。完善骨穿，活检病理提示：未见异常。
2022年4月13日西达本胺联合依西美坦治疗2个月后，完善相关检查，提示PD。PFS 3个月。4月14日，患者出现全程肉眼血尿半个月，血块堵塞尿道致排尿困难（尿潴留），病情危重；对症支持治疗；血常规：血红蛋白59g/l，血小板63*10^9/l。
晚期四线
2022年4月25日开始口服卡培他滨治疗，同时给予2次顺铂膀胱灌注治疗。治疗后排尿困难及血尿症状缓解，期间反复出现中/重度贫血，给予输血治疗。
2023年3月20日出现心悸、呼吸困难加重，（吸氧）血氧饱和度83%，心率112次/分；饮食差。
2023年3月24日，复查发现左侧胸腔积液增多，心包积液明显增多，新增肝脏病灶，疗效评估为PD。PFS 11个月。
2023年3月28日给予心包积液穿刺引流术，病理回报提示：（心包积液）见腺癌细胞，提示乳腺导管癌来源。
晚期五线
2023年4月3日开始给予贝伐珠单抗联合优替德隆治疗。治疗1~2个周期后心包积液，逐渐吸收，生活质量明显改善；治疗期间手足麻木，考虑周围神经毒性，给予氨磷汀、维生素B12。
2023年5月14日，优替德隆联合方案治疗2个周期后，心包积液较前减少，肝脏病灶较前减少，膀胱病灶消失，疗效评估为PR。后续治疗期间定期复查。
2024年6月10日，优替德隆联合方案治疗18个周期后，疗效评估为持续PR。目前患者无贫血，手足麻木，ECOG评分1分，心包积液明显吸收，症状缓解。2024年7月10日，行第19个周期优替德隆联合方案治疗，治疗仍在继续，PFS＞15个月。
图1 优替德隆联合治疗期间疗效评估（肝脏病灶）
图2 优替德隆联合治疗期间疗效评估（膀胱病灶)
图3 优替德隆联合治疗期间疗效评估（心包积液/胸腔积液）
⑤
治疗回顾
图4 诊疗过程回顾
孙红梅 教授
佳木斯市肿瘤医院肿瘤内一科主任 主任医师
黑龙江省医学会化疗专业委员会 副主任委员
黑龙江省医师协会消化道肿瘤MDT专业委员会副主任委员
黑龙江省医师协会中西医结合肿瘤专业委员会 常委
黑龙江省老年学学会老年肿瘤专业委员会 常委
黑龙江省医学会靶向治疗专业委员会 委员
CSCO化疗专业委员会委员
CSCO中西医结合专家委员会委员
中国老年医学学会肿瘤康复专业委员会委员
佳木斯市医学会化疗专业委员主任委员
佳木斯市抗癌协会消化道肿瘤MDT专业委员会主任委员
该患者为HR+/HER2-晚期乳腺癌，并伴有骨转移、双肺转移、胸膜转移、恶性胸腔积液，在接受了包括铂类、吉西他滨、卡培他滨、哌柏西利、氟维司群、来曲唑等多种药物的多线治疗后再次PD，出现了呼吸困难、心悸等心包积液症状。并且该患者在既往治疗过程中多次出现无法耐受治疗的情况，这使得选择后续治疗方案时，不仅要保证疗效以控制疾病，还要充分考量药物安全性及患者耐受性以保障患者可以坚持治疗。
对于有内脏转移、内分泌耐药或不耐受的HR+/HER2-的患者来说，CSCO BC指南推荐首选化疗⁶。但考虑到该患者既往已接受过紫杉类治疗，此时在选择化疗方案时应考虑选择可回避紫杉类耐药机制的化疗药物，为患者创造获得更优疗效和更长PFS的机会。相关研究表明，多药耐药是导致肿瘤化疗失败的原因之一，其中P-糖蛋白（P-gp）是一种典型的多药耐药转运蛋白，可介导主动转运将如紫杉烷类的P-gp底物类药物转运至细胞外，降低药物在细胞内的积累，导致药物疗效降低并最终发生耐药⁷。优替德隆是新一代的埃坡霉素类微抑制剂，虽然其作用机制与紫杉类相似，但优替德隆不是P-gp底物，不会与肿瘤细胞膜上高表达的P-gp结合，可避免因活性药物成分被转运至细胞外导致的药物浓度降低的问题⁷。基于此作用机制，多药耐药的肿瘤依然可对优替德隆敏感。优替德隆的关键性Ⅲ期临床研究BG01-1323L研究显示，优替德隆联合卡培他滨在紫杉类和蒽环类耐药的乳腺癌患者中疗效显著³。这一研究也证明了，优替德隆的作用机制优势可转化为患者的疗效获益。目前，该方案已在中国获批用于既往接受过至少一种化疗方案的复发或转移性乳腺癌患者，但该患者为卡培他滨经治且PD，因此需要个体化调整优替德隆治疗方案。根据中国晚期乳腺癌规范诊疗指南推荐，贝伐珠单抗联合化疗方案可改善晚期乳腺癌PFS，对于多药耐药的患者，化疗联合贝伐珠单抗可为患者带来疗效获益⁸。因此该病例中采用了优替德隆联合贝伐珠单抗方案，以求通过抗血管生成剂和新型微管抑制剂的协同作用提升治疗疗效。
该患者接受优替德隆联合贝伐珠单抗的治疗疗效显著，在接受治疗1~2个周期后心包积液逐渐吸收，临床症状得到了明显改善，生活质量得到了显著提高。在接受优替德隆联合贝伐珠单抗治疗2个周期后，患者心包积液及肝脏转移灶较前明显减少，膀胱病灶消失，疗效评估为PR。该患者在五线接受优替德隆联合方案治疗后快速获得PR也进一步在真实世界中证明了，优替德隆优越作用机制可转化为良好临床疗效。除了优越疗效外，从安全性的角度来看，患者在接受优替德隆联合方案治疗过程中耐受性良好，仅发生手足麻木的周围神经毒性，在接受氨磷汀对症治疗后好转。优替德隆关键性Ⅲ期临床研究结果提示，尽管优替德隆联合卡培他滨治疗中有部分患者会出现周围神经毒性，但经过对症治疗或调整剂量等临床处理后，96%的患者可恢复至0~Ⅰ级，中位恢复时间仅为3.1周³。
良好的安全性使乳腺癌患者更易于坚持优替德隆治疗，并从中持续获益。CSCO BC指南提出，持续的化疗相对短期化疗（6~8个周期）更能延长患者PFS和总生存期（OS）⁶。在BG01-1323L研究中优替德隆联合卡培他滨方案最长使用到了34个周期，这进一步为患者持续接受优替德隆治疗提供了循证医学证据³。在此病例中，患者已接受19个周期优替德隆联合方案治疗，已突破传统化疗周期，并且目前患者疗效评估为持续PR，仍在继续接受优替德隆联合方案治疗，PFS已超过15个月。由此可见，优替德隆不仅能快速控制控制病灶，缓解患者临床症状，还能从长期治疗中为患者提供持久获益并改善生活质量。
该病例证明了优替德隆联合贝伐珠单抗方案的优异疗效和良好安全性，为目前正在进行的优替德隆联合贝伐珠单抗治疗晚期乳腺癌的临床研究提供了真实世界证据。期待相关研究能够取得积极结果，进一步为优替德隆联合方案治疗乳腺癌提供更多循证医学证据，使更多乳腺癌患者能够从优替德隆治疗中获益。
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