2022年GLOBOCAN数据显示，乳腺癌是全球女性新发病例首位的瘤种^[1]。随着检测技术的改进及靶向药物的应用，乳腺癌精准的分子分型也变得尤为重要。基于DESTINY-Breast04（DB04）研究结果^[2]，乳腺癌由传统非阳即阴的分类模式转变为HER2阳性、低表达、阴性三分类。HER2低表达乳腺癌被定义为HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-，约占HR+乳腺癌的55%-65%^[3]。

针对HR+/HER2低表达乳腺癌患者，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》中指出当CDK4/6抑制剂不可及时，单药内分泌治疗为可选方案，绝经前患者可使用OFS联合氟维司群等治疗方案^[4]。对于一线治疗尚未使用过CDK4/6抑制剂的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂仍然是二线治疗的优选方案。本案例患者诊断为HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者，晚期一线使用氟维司群联合OFS，晚期二线使用达尔西利+氟维司群+OFS治疗，符合专家指南推荐和临床实践。

并且，指南中还指出对于既往内分泌治疗失败或者判定不再适合内分泌治疗的患者，以及伴有内脏危象的患者，应该推荐化疗或其他新型药物如ADC药物等进行治疗，一般情况下首选单药化疗方案，而当伴有内脏危象需要快速缓解症状时可以考虑联合化疗方案。本案例晚期三线使用紫杉醇白蛋白联合卡培他滨化疗方案，符合当时的证据支持及临床实践。指南中还指出对于伴有HER2低表达的患者，既往内分泌治疗耐药且接受一线化疗后或伴有内脏危象患者，可以选用T-DXd进行治疗。

DB04研究是首个针对HER2低表达晚期乳腺癌患者治疗的III期临床试验，并取得了阳性结果。研究纳入既往接受过1-2线化疗的HR+或HR-、HER2低表达的不可切除和/或转移性乳腺癌患者。2023年ESMO大会公布了最新数据^[5]，截止2023年3月1日，中位随访时间31个月。研究数据显示，HR+队列人群中，T-DXd组经BICR评估的中位总生存期（OS）达23.9个月，而化疗组为17.6个月（HR=0.69）；总人群中，两组中位OS分别为22.9个月和16.8个月（HR=0.69）。

图1. DB04研究的OS数据

HR+队列人群中，T-DXd组相较于化疗组经研究者评估的中位PFS延长了5.4个月（9.6个月 vs 4.2个月，HR=0.37）；在总人群中，T-DXd组相较于化疗组经研究者评估的中位PFS延长了4.6个月（8.8个月 vs 4.2个月，HR=0.36）。

图2. DB04的PFS数据

研究结果表明，T-DXd相比于化疗可为HER2低表达晚期乳腺癌患者带来更具有临床意义的OS和PFS改善，并且随着治疗的延长，安全性可管可控。DB04研究结果支持T-DXd作为HER2低表达晚期乳腺癌患者的≥2线标准治疗方案。基于此研究结果，T-DXd已获美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）等批准用于HER2低表达乳腺癌治疗的相关适应症。

目前，NCCN、CSCO、CACA-CBCS、ESMO等国内外权威指南均推荐对于HER2低表达晚期乳腺癌患者≥2线治疗选择T-DXd^[6-9]。值得一提的是，2024年更新的《CSCO乳腺癌诊疗指南》新增HER2低表达晚期乳腺癌解救治疗章节，并II级推荐对于CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2低表达患者使用T-DXd治疗（证据级别：1A）。

图3. CACA-CBCS指南中HR+/HER2-晚期乳腺癌的推荐治疗方案

图4. CSCO指南HER2低表达晚期乳腺癌章节

结合本病例来看，HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者一线接受氟维司群+OFS治疗9个月进展后，又接受达尔西利+氟维司群+OFS治疗仅5个月便出现进展，随后接受紫杉醇白蛋白+卡培他滨三线化疗8周期出现肺转移，T-DXd作为内分泌耐药及化疗经治后的治疗方案，患者主诉症状缓解。本案例能够从真实世界角度验证T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌中的表现，具有重要的临床指导和参考价值。展望未来，期待更多研究数据的公布，为HER2低表达晚期乳腺癌患者带来更多治疗选择和获益。