宫颈癌前病变治疗性疫苗：诺未生物NWRD08注射液

宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，超过90%的宫颈癌由高危人乳头瘤病毒（以下简称HPV）持续感染引起。目前，尽管预防性HPV疫苗已广泛应用，能够有效预防初次感染，但对于已感染HPV的患者群体，治疗选择仍显匮乏。大量因HPV感染导致的宫颈癌前病变患者得不到及时、无创、有效的治疗。长期反复感染HPV病毒有进展为宫颈癌的风险。

HPV感染诱导宫颈癌的机制

从HPV感染诱导癌变的机制可以看出，病毒的E蛋白在HPV致癌过程中均起到关键作用，其中E6和E7蛋白的致癌作用尤为突出。相比之下，病毒外壳的L1和L2蛋白则仅在最后的病毒分泌过程中发挥作用，与HPV的致癌机制关系不大。目前已上市的HPV预防性疫苗通过诱导针对主要衣壳蛋白L1的特异性中和抗体来预防初次HPV感染，对易感染HPV的患者效果甚微，因此其无法在治疗宫颈癌过程中发挥关键作用。

NWRD08注射液，作为诺未生物自主研发的宫颈癌前病变治疗性疫苗，直接针对HPV16和HPV18这两种致癌能力最强的HPV亚型的致癌基因E6和E7（编码的E6、E7抗原通过修饰，已失去致癌能力，对人体细胞安全无害），并且，NWRD08的独特之处在于E6、E7抗原基因序列还连接了靶向树突状细胞（DC）的趋化因子XCL1基因序列，经注射后在体内表达的XCL1-E6E7融合蛋白能够精准靶向DC细胞。DC细胞作为人体内最重要的抗原提呈细胞，其激活能够快速诱导机体的细胞免疫和体液免疫反应。在XCL1趋化因子充分的靶向带动作用下，NWRD08能够快速诱导机体免疫系统针对E6和E7蛋白产生响应。短时间内，诱导产生大量的CD8阳性特异性T细胞，识别正在表达E6和E7蛋白的被感染细胞，将之清除。

目前，HPV治疗性疫苗尚无获批上市的产品。临床进展最快的是美国INOVIO研发的HPV DNA疫苗VGX-3100，已处于III期临床阶段。然而，VGX-3100目前的序列设计仅包含HPV16和HPV18的E6、E7抗原基因，无任何辅助分子佐剂添加。从机制上来说，NWRD08相比以单纯的E6、E7基因作为抗原的治疗性疫苗，其激活细胞免疫的能力大大提升。

NWRD08已于2023年10月份获得国家药监局IND批件。目前正在北京协和医院开展I期注册临床研究。截至2024年8月份，NWRD08已完成全部低剂量组给药工作，中剂量组的部分受试者正在接受治疗。目前全部受试者均无严重不良事件发生，药物安全性良好。已完成低剂量组第一周期（12周）给药的患者，出现明显好转：其HPV16 E6和E7均已转阴，药物有效性值得期待。

针对宫颈高级别上皮内瘤变（HSIL），目前临床上推荐锥切手术作为标准治疗手段。这种治疗方式，会切除部分宫颈组织，但受限于手术环境、手术操作和病理诊断的局限性，很多手术患者的预后情况并不理想。很多HPV高危亚型感染的病人，在手术后仍会发生HPV复阳及病变复发。这种情况可能与手术清除病毒不彻底有关，也可能与HPV本身的感染机制相关。同时，很多HPV反复感染者刚好处于婚育年龄，大量患者存在生育需求。有证据表明，锥切手术会对生育产生影响。因此，目前临床上亟需无创、安全、高效的宫颈癌前病变治疗手段。

治疗性疫苗NWRD08注射液刚好能够满足这部分患者的临床需求。其采用上臂三角肌注射给药，安全无创，对宫颈组织无任何影响。通过细胞免疫过程，对宫颈癌前病变组织进行免疫学杀伤，可以在短时间内实现病变降级、E6E7转阴或者病毒清除。为广大持续感染HPV高危亚型的患者人群带来治愈的希望和福音。

临床试验显示，NWRD08注射液在安全性与有效性方面均表现出色。其给药方式（上臂三角肌注射）不仅避免了传统手术的创伤与风险，还能在短时间内实现病变降级、E6E7转阴或病毒清除。对于渴望保留生育能力、避免手术并发症的HPV高危亚型感染者而言，NWRD08注射液无疑是一个值得尝试的治疗选择。