重磅！首次实验室创造可移植人类造血干细胞，有望5年内进行人体实验；意想不到的发现！食盐竟能增强T细胞抗癌能力

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见且致命的疾病，患者体内乳酸脱氢酶（LDH会导致）水平升高，增加血栓风险。目前，抑制补体蛋白C5是有明显临床症状PNH患者的标准治疗，但由于需要持续抑制补体，且C5浓度高，患者往往只能接受静脉注射，这给药物开发带来了挑战。

2024年8月27日，罗氏（Roche）宣布欧盟委员会已批准其新一代C5循环抗体Piasky（crovalimab，可伐利单抗）用于治疗PNH成人和青少年患者，无论是否曾接受C5抑制剂治疗。据悉，Piasky是欧盟首个获批的每月一次的皮下注射PNH疗法，且患者经过培训后可自行注射。

PiaSky是一种靶向补体蛋白C5的可循环使用人源化单克隆抗体，旨在阻断免疫系统中的补体系统。通过单克隆抗体回收技术改造，PiaSky与C5结合后可诱导C5蛋白降解，随后通过与FcRn受体结合重新释放至细胞外，再次结合其他C5蛋白。因此，PiaSky能够在较低剂量下实现快速且持久的补体通路抑制。

图片来源：Roche

重症肌无力（gMG）是一种罕见的慢性自身免疫疾病，影响全球约70万人。该病的致病机制涉及免疫球蛋白G（IgG）抗体破坏神经与肌肉之间的突触传递，导致肌肉无力，严重时可危及生命。超过85%的患者在发病后两年内发展为全身性重症肌无力。

2024年8月29日，2024年8月29日，强生（Johnson & Johnson）宣布已向美国FDA提交生物制品许可申请（BLA），寻求全球首次批准其新生儿Fc受体（FcRn）靶向抗体疗法Nipocalimab，用于治疗全身性gMG。据悉，该疗法在抗体阳性gMG患者中，与标准治疗联合使用时，显著改善了患者的日常生活活动评分，效果优于安慰剂

Nipocalimab是一款潜在的“best-in-class”抗体疗法，靶向新生儿Fc受体。它通过与FcRn结合，防止自身抗体在单核细胞和内皮细胞内被重新释放至血液，而是促使其在细胞内降解。研究显示，该疗法能将血液中的IgG水平，包括致病自身抗体，降低超过75%，有望用于治疗多种自身抗体介导的免疫疾病。

图片来源：Johnson & Johnson

心血管疾病（CVD）影响全球数亿人，其中动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）占心血管死亡的85%。ASCVD是由动脉内斑块形成引起的，这些斑块主要由低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）组成。长期的高LDL-C水平会增加心脏病发作或中风的风险。许多高LDL-C患者还伴有高血压、肥胖或糖尿病，进一步增加了ASCVD和心血管事件的风险。

2024年8月28日，诺华（Novartis）宣布其V-MONO临床3期试验达到主要终点。每年两次给药的siRNA疗法Leqvio（inclisiran）作为单药显著降低了中、低风险ASCVD患者的LDL-C水平，这些患者此前未接受降脂治疗。这些积极数据支持Leqvio在心血管疾病预防中的扩展适应症申请。

Leqvio是一种新型降脂药物，利用RNA干扰技术，靶向并抑制PCSK9蛋白的产生。PCSK9蛋白会抑制LDL受体的回收和再利用，Leqvio通过降低PCSK9的水平，从而让更多LDL受体回到肝细胞表面，与更多LDL结合，将它们从血液中清除，降低心血管疾病的风险。

NextRNA Therapeutics是一家创新型生物科技公司，致力于通过靶向长链非编码RNA（lncRNA）来开发治疗癌症和神经疾病的新药，该公司独有的技术可以干扰lncRNA与蛋白质的相互作用，从而抑制疾病的进展。

2024年8月24日，拜耳和NextRNA 宣布，双方已达成一项总额近5.5亿美元的合作和许可协议，将共同开发两项靶向lncRNA的潜在“first-in-class”小分子疗法，进一步增强拜耳的精准肿瘤学研发管线。

拜耳和NextRNA将合作推进两项针对肿瘤的疗法。第一个项目是靶向lncRNA的小分子疗法，目前在早期临床前开发阶段。第二个项目中，NextRNA将继续研究其平台确定的lncRNA靶点，拜耳将选择一个靶点进行联合开发。根据协议，NextRNA将从这两个项目中获得高达5.47亿美元的资金。

人类多能干细胞，尤其是诱导多能干细胞（iPSC），为治疗造血系统疾病提供了全新的可能性。通过基因编辑iPSC并将其分化为造血干细胞（HSC），可以修复遗传缺陷，治疗多种血液疾病。然而，如何有效地将iPSC诱导分化为功能成熟的HSC，仍然是该领域面临的一大挑战。

2024年9月2日，来自澳大利亚皇家儿童医院和墨尔本大学的研究团队在Nature Biotechnology上合作发表了题为：Long-term engrafting multilineage hematopoietic cells differentiated from human induced pluripotent stem cells的研究论文。

研究团队首次成功在实验室中创造了与人类血液干细胞极为相似的iPS细胞来源造血干细胞（iHSC），能够生成红细胞、白细胞和血小板。研究显示，这些干细胞在小鼠体内表现出良好的造血功能，并可在冷冻保存后成功移植。这一进展为未来的临床应用奠定了基础，预计5年后可能开始1期临床试验。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41587-024-02360-7

电压门控钠（Nav）通道和电压门控钙（Cav）通道是细胞膜上非常重要的蛋白质，它们控制着细胞内外的钠离子、钙离子进出。由于这些通道在不同生物体中存在差异，因此我们需要一个统一的编号系统来比较它们的结构，从而为开发新的药物提供帮助。

2024年8月15日，由颜宁教授领导的研究团队在Cell Chemical Biology上发表了题为：A versatile residue numbering scheme for Nav and Cav channels 的观点文章。

研究团队介绍了一种新的残基编号方案。该方案基于结构，以功能区段上最保守的氨基酸残基为基准，统一了Nav和Cav通道的残基编号。通过此方案，研究者可以更清楚地比较不同通道亚型的药物结合位点和突变影响，帮助识别致病突变的热点和药物靶点。这一系统有望加速基于离子通道靶点的药物研发，为多种疾病的治疗带来新的希望。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2024.07.008

氯化钠（NaCl），也就是我们日常食用的食盐，除了维持人体渗透压平衡外，还可能在抗肿瘤免疫中扮演重要角色。2024年8月28日，Nature Immunology期刊同期发表的2篇研究论文发现，氯化钠可以逆转T细胞耗竭的状态，增强CD8⁺ T细胞的活性和杀伤能力，增强其肿瘤杀伤能力。

第一篇论文题为：Sodium chloride in the tumor microenvironment enhances T cell metabolic fitness and cytotoxicity，研究团队来自德国慕尼黑工业大学。

研究团队发现，肿瘤微环境中高浓度的NaCl可以通过增强T细胞的代谢适应性和细胞毒性，来提高机体对肿瘤的免疫应答能力。机制上，NaCl通过上调Na⁺/K⁺-ATP酶活性，导致膜超极化，放大了T细胞受体介导的钙离子流入，从而增强TCR信号通路。这一发现表明，NaCl可能作为一种调节剂，用于提升治疗性T细胞的效果。

图片来源：Nature Immunology

第二篇论文题为：NaCl enhances CD8⁺ T cell effector functions in cancer immunotherapy，研究团队来自意大利IRCCS人文研究医院。

研究团队发现，NaCl能够增强CD8⁺ T细胞在肿瘤免疫治疗中的效应功能。NaCl通过增加谷氨酰胺摄取，促进了T细胞的分化和细胞毒性，改善了免疫反应。这一发现揭示了NaCl在调节免疫细胞功能和提高癌症免疫治疗效果方面的潜力。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41590-024-01918-6

https://doi.org/10.1038/s41590-024-01923-9

猴痘是一种通过接触传播的人畜共患病毒，症状类似天花。2022年，2型猴痘病毒全球爆发，感染超9.5万人。1型病毒更致命，近期1b型变异株在中非传播加剧，尤其影响儿童和家庭。开发有效疫苗应对这一威胁已迫在眉睫。

2024年9月4日，来自Moderna公司的研究团队在Cell上发表了题为Comparison of protection against mpox following mRNA or modified vaccinia Ankara vaccination in nonhuman primates的研究论文，发布了其抗猴痘病毒的mRNA候选疫苗mRNA-1769的最新研究结果。

Moderna的mRNA-1769候选疫苗包含编码猴痘病毒表面四种关键蛋白的mRNA分子，能有效引导免疫系统识别并对抗病毒。数据显示，mRNA-1769在预防猴子感染后发生严重疾病及降低体内病毒水平方面，表现显著优于目前已获批的猴痘疫苗。

图片来源：Cell

论文链接：

DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.043

  参考资料