DeepMind推出首个蛋白质生成模型，可设计高亲和力蛋白质

美东时间 9 月 5 日，DeepMind 推出了一款名为 AlphaProteo 的机器学习模型，该模型可以设计高亲和力的蛋白质结合剂（Protein Binder），由 DeepMind 蛋白质设计和湿实验室团队完成这项工作。蛋白质结合剂在结合癌症靶标；阻断病毒感染；调节免疫反应等方面表现出潜力。但传统的识别有效蛋白质结合剂的方法需要大量的实验室工作。

在这项研究中，AlphaProteo 实现了为多种目标蛋白生成高亲和力的蛋白质结合剂，包括与癌症和糖尿病视网膜病变相关的 VEGF-A。这也是 AI 工具首次能够成功设计 VEGF-A 蛋白结合剂。

AlphaProteo 经过蛋白质数据库（PDB）中的大量蛋白质数据和 AlphaFold 中的 1 亿多条预测结构的训练，了解分子相互结合的无数方式。给定目标分子的结构和该分子上的一组首选结合位置，AlphaProteo 就会生成一个候选蛋白质，与目标蛋白结合。

图 | 预测的蛋白质结合物结构与靶蛋白相互作用的图示（来源：DeepMind）

AlphaProteo 成功设计了 7 个靶标的蛋白结合剂。包括两种病毒蛋白，BHRF1 和 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域 SC2RBD；以及 5 种参与癌症、炎症和自身免疫性疾病的蛋白，SC2RBD、IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A 和 VEGF-A。实现了更高的实验成功率和比现有最佳方法高 3 到 300 倍的结合亲和力。

图 | AlphaProteo 为 7 种靶蛋白生成了成功结合物的预测结构图（来源：DeepMind）

对于 BHRF1 ，在 Google DeepMind Wet Lab 中进行测试时，88% 的候选分子成功结合。根据测试的靶标，AlphaProteo 结合剂的结合力平均比现有最佳设计方法强 10 倍；对于另一个靶标 TrkA，该团队设计的结合剂甚至比经过多轮实验优化的针对该靶标的最佳先前设计的结合剂更强。

图 | AlphaProteo 针对 7 种目标蛋白的实验体外成功率（来源：DeepMind）

图 | AlphaProteo 的设计在未进行实验优化的情况下对 7 种目标蛋白的最佳亲和力（来源：DeepMind）

其次，研究人员使用冷冻电镜和X射线晶体学方法验证了蛋白质结合剂的结构：对 4 个 SC2RB 结合剂进行了冷冻电镜分析，分辨率为 4.5-6.0 Å；对 1 个 VEGF-A 结合剂进行了 X 射线晶体学分析，分辨率为 2.65 Å。

除了在湿实验室中进行计算机验证和测试 AlphaProteo 之外，他们还邀请了弗朗西斯克里克研究所的 Peter Cherepanov、Katie Bentley 和 David LV Bauer 研究小组来验证 AlphaProteo 设计的蛋白质结合剂。

研究小组证实，这些结合剂的结合相互作用确实与 AlphaProteo 所预测的相似。此外，研究小组还证实了这些结合剂具有有用的生物学功能。例如，部分 SC2RBD 结合剂被证明可以防止 SARS-CoV-2 及其某些变体感染细胞。

值得注意的是，AlphaProteo 未能针对 TNFɑ（一种与类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相关的蛋白质）成功设计出蛋白质结合剂，作者表示将继续改进和扩展 AlphaProteo 的功能，目标是最终解决这些具有挑战性的目标。

作者表示未来将与科学界合作，利用 AlphaProteo 解决影响深远的生物学问题，并了解其局限性。还将在 Isomorphic Labs 探索其药物设计应用，并对未来的发展充满期待。

与此同时，团队称将不断提高 AlphaProteo 算法的成功率和亲和力，扩大它可以解决的设计问题范围，并与机器学习、结构生物学、生物化学和其他学科的研究人员合作，开发负责任、更全面的蛋白质设计产品。