第35轮长征疑难肿瘤MTB会议丨MTB治疗再讨论：罕见乳腺癌患者治疗后发生神经内分泌癌转化

患者女性，55岁。乳腺癌术后，经多线治疗后出现疾病进展。2023年2月于长征医院对该患者进行了首次MTB讨论，既往病史和治疗可参见既往MTB报道（https://mp.weixin.qq.com/s/N5VDDkLTnos__xt3TJy3Og）。患者检出BRAF V600E突变，并依照MTB建议的方案进行治疗，疾病情况更新如下：

2022-10-20、2022-11-17、2023-02-01至今予曲美替尼+达拉非尼靶向治疗联合茵福针10mg保骨治疗。用药后血小板逐渐回升；肝脏肿瘤明显缩小，肿瘤标记物显著下降。2022-11-17、2023-04-10、2023-6-5、2023-8-7、2023-10-08入我院复查，评估疗效SD。

2024-3月开始出现肝功能不全、肿瘤标志物升高；复查影像学未见肝脏病灶明显变化。

2024-4-8，(肝穿刺活检)：转移性癌。注：结合免疫组化(肿瘤细胞CK8/18+，GATA-3+，E-Ca+，P120膜+，Syn和CgA弥漫+，ER 2+，50%，Ki-67+，30%)，可符合浸润性乳腺瘤，治疗后向神经内分泌癌转化，未见肿瘤坏死。    

1.BRAF V600E靶向治疗的耐药机制？

PI3K信号通路异常：一项研究纳入41位携带BRAF V600E突变的mCRC患者接受维罗非尼、伊立替康和西妥昔单抗（VIC）治疗，其中20 例患者在基线和 PD 时有配对血浆样本。对比两次ctDNA检测结果发现约50%的原发耐药患者存在PI3K信号通路突变。此外，MAPK、PI3K信号通路以及PDGFRB信号通路突变也可能与VIC耐药相关。分析基线ctDNA结果与预后的相关性，提示VIC治疗前存在PI3K或DDR通路变异的患者PFS显著更短^[1]。  

BRAF V600E靶向治疗原发和获得性耐药机制

RAS-RAF-MEK通路再激活：Match-R研究纳入了11例BRAF V600E突变NSCLC，靶向治疗后无进展至少6个月（大部分为达拉非尼+曲美替尼，D+T），其中7名患者获得了耐药前后完整的分子图谱。4名患者检测到KRAS、NRAS、MEK1等突变，提示MAPK通路可能是促使D+T耐药机制发生的关键^[2]。

组织学转化：一例携带BRAF V600E变异的复发性胶质母细胞瘤患者，经BRAF + MEK 抑制剂联合治疗后获得PR（肿瘤缩小55% ）。18个周期后脑部出现新病变，组织学显示局部转化为胶质肉瘤。同时NGS检测出现KRAS G12D 和 NF1 L1083R突变 ^[3]。

2.BRAF双靶治疗耐药后的治疗选择？

伴神经内分泌分化的乳腺癌（NECB）约占所有浸润性乳腺癌的2%-5%，通常表现为ER+，HER2-。其诊断主要依赖于神经内分泌标志物的表达（嗜铬粒蛋白 A或突触素表达水平＞50%）。我们常说的具有神经内分泌特征的乳腺癌是一组异质性肿瘤，既包含伴有神经内分泌分化的乳腺浸润性癌，也包括原发于乳腺的神经内分泌肿瘤，还包括某些具有神经内分泌形态和（或）神经内分泌标志物表达的特殊类型乳腺癌（如小叶癌）。由于缺乏严格的定义，此类肿瘤的名称较为混乱，大多研究存在异质性^[4]。

NECB的分子特征不同于常见乳腺癌亚型，最常见的突变基因是ARID1A、GATA3、FOXA1、PIK3CA和AKT1（17%）等。与常见的ER+/HER2-亚型相比，NECB 携带PIK3CA突变的频率较低（p<0.05），而ARID1A、FOXA1突变频率明显更高，TP53突变也比较罕见^[5]。     

乳腺神经内分泌癌的分子特征及与常见乳腺癌分子亚型的差异     

对于原发部位在肺外的差分化神经内分泌癌患者，NCCN指南^[6]推荐的治疗方案如下：

乳腺神经内分泌癌目前缺乏标准治疗，后线可选的治疗方案十分有限。对于转移性患者，研究显示，姑息性全身化疗是主要的一线治疗方法。通常参考小细胞肺癌（SCLC）以依托泊苷加铂类（顺铂或卡铂）作为标准方案（回顾性数据中位显示PFS为6个月，OS为10-14个月）。二线及后续治疗可选方案有靶向治疗±内分泌治疗（如替莫唑胺、CDK4/6 抑制剂等），免疫检查点抑制剂治疗（双免联合或单药（TMB-H/MSI-H患者））^[7]。

一例高级别浸润性神经内分泌乳腺癌患者，激素受体阳性，HER2阴性。同时有左肝病变以及胸椎、腰椎的转移性病变。先后接受卡铂+依托泊苷、内分泌治疗后出现弥漫性转移性肝病。开始服用哌柏西利，1个月后左侧锁骨上淋巴结新发，遂联用氟维司群和促性腺素释放激素激动剂。患者对该方案表现耐受，原发及转移灶均有所改善，最终获得18个月的PFS。这是第1例在原发性NECB中使用 CDK 4/6 抑制剂的病例^[8]。

在非乳腺来源的神经内分泌癌患者中也有一些使用抗血管生成药物的小型队列探索^[9-11]。小肠NEC患者一线治疗使用CAPOXIRI+贝伐单抗，后通过帕唑帕尼+卡培他滨进行维持治疗，总体ORR 达到47.4%，中位 PFS 为 13 个月，中位 OS 为 29 个月^[9]。一项研究^[10]将帕唑帕尼用于消化道来源的GEP-NEC（N=13）患者，ORR 为 23%，中位 PFS 为 5.8 个月。另一项研究^[11]报道了舒尼替尼治疗GEP-NEC（N=20）患者的DCR为 55%。

此外，一些与神经内分泌癌分子靶向治疗相关的临床试验（如mTOR抑制剂、细胞周期抑制剂或影响表观遗传调控的药物）正在进行中^[12]，部分对肿瘤原发部位未做限定的研究可优先考虑。

神经内分泌癌中正在进行的分子靶向药物临床试验

3.后续治疗建议及总结：

发生组织学转化可能是患者当前双靶治疗耐药的最主要原因；

原发性乳腺神经内分泌癌十分罕见，且异质性较强，由于没有统一的定义和诊断标准，与伴有神经内分泌分化的乳腺癌经常混淆，患者的神经内分泌癌成分究竟为乳腺原发（因异质性未发现）还是治疗后发生转化尚未可知。

NECB目前缺乏标准治疗，后线可选方案也十分有限，转移性患者可参考小细胞肺癌进行治疗。本案例患者后续可考虑：a. EP/IP等化疗方案（如可耐受）；b. 内分泌治疗±CDK4/6抑制剂；c.抗血管靶向治疗（参考其他癌种）；d. 临床试验等。

柳珂教授：该患者乳腺原发灶和骨活检病灶最初均表现为激素受体阳性，而首次肝组织的穿刺结果为三阴性，可能因不同转移部位之间存在异质性，而非发生内分泌受体的转化。我们发现BRAF抑制剂最初对患者十分有效，但随着耐药的发生，个人倾向认为此时的组织学亚型还是以激素受体阳性为主。临床上乳腺癌中发生神经内分泌转化并不罕见，文献报道的发生率约为10%~30%。对于该患者的后续治疗，我们也在思考在EP方案基础上是否要联合免疫？

陈诗绮教授：该患者很好的体现了乳腺癌的时间异质性和空间异质性，患者每次的基因检测结果也不完全一致，BRAF V600E突变是在血检中发现，而组织中并未检出；鉴于检出PIK3CA突变，最初我们认为后续或可考虑PI3K抑制剂联合免疫治疗。然而，耐药后的病理提示发生神经内分泌癌转化。如前面生信分析提及，乳腺癌神经内分泌转化十分复杂。相比伴有神经内分泌分化特征的乳腺癌，纯然的乳腺神经内分泌癌极为罕见。患者当前已经多线治疗失败，EP联合免疫可能是比较好的选择。   

焦晓栋教授：在肠癌中针对BRAF突变使用D+T联合FOLFIRI、爱必妥也会出现疾病快速进展，背后的耐药机制尚不明确。如能像肺癌EGFR突变耐药一样明确具体原因，后续也可继续使用靶向治疗。反之，更建议考虑免疫+化疗方案。是否要加入抗血管治疗以及应选择哪类药物需结合患者的器官功能状态再做进一步评估。