阿尔法分子发现抗抑郁靶点5-羟色胺受体3A的自主装配新机理

2024年9月3日，阿尔法分子科技有限责任公司（AlphaMol）团队联合德国马普所、中国科学院深圳先进技术研究院计算机辅助药物设计研究中心、深圳理工大学药学院在国际顶级学术期刊The EMBO Journal以封面故事形式发表题为《Structure of Tetrameric Forms of the Serotonin-gated 5-HT3A Receptor Ion Channel》的研究论文。

五羟色胺离子通道5-HT3A受体是一个重要的药物靶点，与抑郁、癌症病人放化疗呕吐、疼痛等疾病密切相关。本工作在原生态细胞膜生理环境下解析了该靶点的冷冻电镜结构。在结构中意外发现该靶点除了传统的五聚体外，还能形成四聚体结构。更为意外的是，其中的四聚体还能以“对称四聚体”和“不对称四聚体”两种不同的状态形式存在。

图1. 文章上线截图

团队通过计算机模拟系统阐述了该受体在生理环境下，从单体聚集成多聚体过程的分子机理。计算机模拟和生化实验表明，单一5-HT3A受体的四聚体形成的孔洞空间过于狭窄，无法容纳相关的离子通过该通道来行使其信号传导生理功能。计算机模拟还发现，将单体结合四聚体形成五聚体比二聚体结合三聚体形成五聚体在能量上更有优势。

本论文为理解5-HT3A受体的生理功能与设计基于5-HT3A受体拮抗剂药物提供了新的思路和理论指导。

图2. 5-HT3A受体四聚体和五聚体形式的结构比较

图3. 五聚体组装途径模型

本论文的通讯作者：德国马普所的Mikhail Kudryashev教授、阿尔法分子科技有限责任公司（AlphaMol）袁曙光教授和Horst Vogel教授。德国马普所的Bianca Introini博士、中国科学院大学2023届博士毕业生崔文强、亥姆霍兹分子医学中心Xiaofeng Chu为共同一作。

论文全文链接

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-024-00191-5