随着REGENXBIO/AbbVie、Adverum以及4DMT 等公司开发的基因疗法进入中/后期临床试验，基因疗法有望成为治疗湿性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的一种医疗选择。
目前上市的基因疗法，如Luxturna，侧重于修复或替换有缺陷基因；而目前开发的nAMD疗法中，开发者意图将有效药物递送至眼睛。
目前，nAMD的首选方法是经玻璃体腔注射anti-VEGF药物，阻止视网膜下血液或液体渗漏，但长期频繁接受玻璃体腔注射，增加了患者的生理、心理和经济负担。近来的一项研究显示，每九名接受anti-VEGF药物注射的AMD患者中就有一人“失访”，而七分之一的患者未能坚持治疗。因此，“一次注射、长期甚至终身获益”的基因疗法可以避免频繁注射，无疑更具吸引力。
Adverum、4DMT和REGENXBIO/AbbVie开发的基因疗法都处于中/后期临床试验阶段。他们选择注射位置各不同，包括视网膜下，脉络膜，或者玻璃体内。
其中REGENXBIO/AbbVie所开发的湿性AMD基因疗法ABBV-RGXX-314进展最快，已经启动了关键临床试验。REGENXBIO首席医学官Steve Pakola说：“这是有史以来最大规模的基因疗法项目。”他表示公司计划在2026年上半年提交这一项目的全球注册申请。
ABBV-RGXX-314是以AAV8为载体，含有编码单克隆anti-VEGF抗体片段的基因。经视网膜下注射后，可以实现在视网膜组织长时间表达anti-VEGF治疗蛋白。
图1｜ABBV-RGXX-314的原理示意图
该药的有效性与安全性良好。根据目前正在进行的长期随访的数据，已经看到了超过3年和4年的稳定疾病控制，病患所需的注射减少了80%。在常规的七周预防性局部类固醇治疗中，ABBV-RGXX-314未见任何眼内炎症。而且视网膜下递送方法可以有效地将基因治疗药物递送至靶组织，最大限度地减少脱靶。
尽管其视网膜下递送的给药方式需要手术，但这是一种常见的视网膜手术，十分钟内即可完成。因此相比长期定期注射的痛苦，患者更倾向于接受一次性手术。
此外，REGENXBIO/AbbVie还在开发ABBV-RGX-314的脉络膜下给药途径，目前处于II期试验阶段。脉络膜下给药途径无需手术，只需将注射针头插入巩膜和脉络膜之间的缝隙，药物可广泛扩散至视网膜，但不会影响玻璃体和眼睛其他部位。
第三种是玻璃体内注射，Adverum开发的基因疗法ixoberogene soroparvovec（ixo-vec）便采用这种给药方式。ixo-vec应用专有的载体衣壳AAV.7m8，携带编码aflibercept序列的基因拷贝（一种VEGF-A拮抗剂），能在患者眼中持续产生低水平治疗蛋白。
Adverum的首席执行官Laurent Fischer说：“Adverum是第一个开发出能够在眼睛前部给药的改良载体的公司。玻璃体内给药一直是眼科基因疗法的圣杯，这种给药方式适用于门诊，每天可完成多达100名患者的治疗。”
ixo-vec的总体临床数据显示，患者年注射次数减少了90%。26周后，76%的接受III期剂量患者病情得到有效控制，且无需注射。对于那些每年需接受约十次注射的患者，超过50%在接受ixo-vec治疗三年后无需注射。使用预防性类固醇后，100%的患者没有或仅有轻微的炎症。ixo-vec将于明年进入关键性研究阶段。
图2｜ixo-vec原理示意图
4DMT也开发了一种名为4D-150的玻璃体内注射基因疗法，旨在递送aflibercept基因和一个RNA分子以抑制VEGF-C表达。4DMT设计了专有的载体来支持玻璃体内给药。根据II期数据，4D-150配合预防性局部类固醇治疗，年注射率减少了89%，24周后77%的患者无需注射，且治疗安全耐受。据悉，4DMT目前正在与FDA和EMA合作，最终确定III期临床设计，预计2025年第一季度启动试验。
图3｜4D-150原理示意图
基因疗法通常是一次性治疗，因为病毒载体的使用会引发机体免疫反应，无法重复给药。
但眼睛具有“某种程度的免疫特权”。尽管病毒递送会在治疗的眼睛中引发免疫反应，但不会影响另一侧眼睛的治疗。在非人类灵长类动物中，已经证实在避免全身免疫反应的同时异步治疗双眼的可能性。
考虑到这一点，Adverum计划让之前试验中的参与者接受第二只眼睛的ixo-vec治疗。REGENXBIO也在进行类似的研究，允许在先前研究中接受过单侧眼治疗的患者报名接受第二只眼睛的治疗。Pakola表示，目前已有20名患者接受治疗，结果预计在接下来的半年内公布。
nAMD基因疗法的不同之处还在于“便宜”。Fischer透露Adverum正在开发的一款治疗nAMD的候选疗法大概标价数万美元。目前这一疗法已经进入中期开发阶段。
由于应用现有nAMD疗法进行持续治疗的负担很重，支付方也对基因疗法的态度非常乐观，持接纳态度。
Fischer指出Medicare Part B每年用于AMD药物的预算约50亿美元。如果患者在治疗后生存多年，基因疗法很可能为Medicare节省开支成为一种经济的医疗选择。他说：“我们正走向真正的变革，这就是基因疗法的力量。”
Ref：
https://www.biospace.com/drug-development/beyond-rare-disease-wet-amd-gene-therapy-could-reach-millions
DOI:10.1007/s00417-024-06595-7
https://adverum.com
https://4dmoleculartherapeutics.com
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