医学新视角: 以CAR-T细胞疗法为核心的联合治疗策略探索

2.CAR-T细胞疗法与免疫检查点抑制剂的联合应用

该治疗策略的核心为免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）通过增强肿瘤浸润淋巴细胞的功能，恢复其攻击肿瘤细胞的能力。以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗为例，在NCT02650999临床试验中，经CAR-T细胞疗法后无缓解或复发的B细胞淋巴瘤患者接受帕博利珠单抗与CD19 CAR-T细胞疗法联合治疗后，33%患者获得了临床益处，并且外周血中的CAR-T细胞数量得到了提升^[4]，提示CAR-T细胞与免疫检查点抑制剂相结合，具有较高的缓解率和可控的毒性水平。需要注意的是，CAR-T细胞疗法联合免疫检查点抑制剂的应用时机对于治疗效果也至关重要：在CAR-T细胞回输前启动抗PD-L1抗体疗法，整体的治疗效果较差^[1]。

3.CAR-T细胞疗法与小分子药物的联合应用

目前已有多种小分子药物获批用于血液恶性肿瘤与实体瘤的治疗，其与CAR-T细胞疗法的联合应用也得到了关注。

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）可通过减少抑制性受体、增加记忆T细胞等方式促进CAR-T细胞疗法的疗效。以伊布替尼为例，它作为一种不可逆的BTKi，在与CAR-T细胞疗法的联合治疗方面处于领先地位。一项纳入19例复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）患者的研究（NCT01865617）显示，CD19 CAR-T细胞与伊布替尼联合治疗后缓解率达到83%，骨髓微小病灶（MRD）阴性缓解率达到61%，与单独应用CAR-T细胞疗法相比，细胞因子释放综合征（CRS）的严重程度也有所下降^[5]。

另一种用于CAR-T细胞疗法的联合治疗的小分子药物是靶向蛋白降解剂。以来那度胺为例，靶向蛋白质降解剂通过促进特定蛋白质的泛素化和蛋白酶体降解，发挥抗肿瘤和免疫调节作用。已有研究证实，在接受CAR-T细胞疗法与来那度胺联合治疗的多发性骨髓瘤（MM）患者人群中，来那度胺可增强CAR-T细胞疗效、并维持CAR-T细胞功能，防止T细胞耗竭^[1,6]。

4.CAR-T细胞疗法与其他疗法的联合应用

放疗通常作为CAR-T细胞治疗前的减瘤和桥接方案。一项Ⅱ期临床试验（NCT03196830）中，复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者在CAR-T细胞回输前接受桥接放疗，其ORR可达100%，提示放疗作为桥接治疗可能是一个较优的治疗选择^[7]。

此外，癌症疫苗通过激活免疫系统以对抗肿瘤细胞，溶瘤病毒选择性地在肿瘤细胞内复制，两者均在与CAR-T细胞疗法联合应用的临床试验中，显示出其增强CAR-T细胞疗效的潜力。

自体造血干细胞移植（ASCT）可作为CAR-T细胞回输前的桥接方案，与CAR-T细胞疗法常发挥协同作用：ASCT及其预处理会使免疫微环境进入抑制状态，从而为CAR-T细胞扩增提供适宜环境；另一方面，回输CAR-T细胞还可以加速ASCT后的细胞免疫重建，从而提高抗肿瘤效果^[8]。

此外，还有更多的联合治疗策略前景可期，如STING激动剂，靶向LAG-3、TIM-3和TIGIT的免疫检查点抑制剂、HDAC和EZH2抑制剂等表观遗传调节剂、靶向IFNγ的单克隆抗体等，均有望增强CAR-T细胞的疗效与安全性，但由于尚未进入临床试验阶段，还需要进一步验证^[1]。

参考文献：

[1].Uslu U, et al. Cancer Cell. 2024;42(8):1319-1325.

[2].Strati, et al. J Clin Oncol. 2022:7567-7567.

[3].Major A, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023;2023(1):370-381.

[4].Chong E.A., et al. Blood. 2022;139(7):1026–1038.

[5].Gauthier J, et al. Blood. 2020;135(19):1650-1660.

[6].Shi X, et al. Am J Hematol. 2022;97(5):537-547.

[7].Qu C, et al. J Immunother. 2020;43(1):32-37.

[8].Yuan S, et al. Ther Adv Hematol. 2024;15:20406207241237594.

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