当肿瘤代谢遇见表观遗传调控—IDH突变肿瘤的靶向治疗(四)

长期以来，AML这类高度异质性的血液肿瘤治疗的最大痛点之一是如何在抑制肿瘤细胞同时促进正常造血分化，IDH抑制剂利用表观遗传调控机理实现了两者的平衡和更理想的治疗窗口，并用临床的出色表现展示了表观遗传机制在肿瘤治疗的前景。

在全球AML患者中，IDH1和IDH2突变的比例分别为5.5-10.4%和8.6-17.7%。长久以来面对IDH突变的AML患者，传统治疗手段如化疗虽能在一定程度上控制病情，但往往难以达到深度缓解，且伴随较高的复发率和治疗相关不良反应，使得患者预后不甚理想。直到针对IDH2突变的enasidenib的问世，这一局面才得到了根本性的改变。Enasidenib（AG-221，商品名IDHIFA，恩西地平）于2017年获得美国FDA批准，用于治疗携带IDH2突变的复发性或难治性急性髓系白血病（R/R AML），推荐剂量为每日口服100mg。Enasidenib的获批不仅填补了AML治疗中针对IDH突变靶点的空白，更重要的是，它开启了AML精准靶向治疗的新篇章，其里程碑意义不言而喻。

临床概念验证

Enasidenib在临床上的概念验证之旅，无疑是一段充满挑战与发现的复杂历程。关键临床试验AG221-C-001（NCT01915498）所揭示的数据，不仅为这款创新药物在R/R AML治疗中的潜力提供了有力证据，也深刻展现了其独特的作用模式与疗效特征。

该临床试验的核心成果令人瞩目：在总计参与研究的R/R AML患者中，有34名R/R AML患者达到了完全缓解（CR），其中包括每日100毫克剂量组中的109名患者中的22名。所有R/R AML患者的总缓解率（ORR）和每日100毫克剂量亚组患者的ORR分别为40.3%和38.5%。首次缓解的中位时间为1.9个月。所有R/R AML患者达到CR的中位时间为3.8个月，而接受每日100毫克enasidenib治疗的R/R AML患者的中位时间为3.7个月。

与经过1或2个疗程后可诱导缓解的细胞毒性诱导化疗不同，enasidenib的起效可能更“慢”。在达到完全缓解（CR）的34名患者中，有7名（20.6%）在第3个周期时达到了CR。到第7个周期时，28名患者（82.4%）达到了CR，如上所述，首次CR的获得时间可晚至治疗开始后的约11个月。所有R/R AML患者的中位缓解持续时间为5.8个月，而接受每日100毫克enasidenib治疗的患者中位缓解持续时间为5.6个月。与mIDH2-R172 AML患者相比，mIDH2-R140 AML患者的总缓解率（ORR）或达到CR的患者比例（分别为35.4%和53.3%，以及17.7%和24.4%）没有统计学差异。 

除了达到CR的患者外，还有近一半（48.3%）的R/R AML患者在接受enasidenib治疗后达到了疾病稳定（SD）。这些患者的SD中位持续时间为四个治疗周期。仅有少数患者（9名，占比5.1%）在enasidenib治疗期间出现疾病进展（PD）（表1）。

总生存期（OS）定义为从首次给予enasidenib到任何原因导致的死亡之间的时间。通过Kaplan-Meier生存分析法估计，接受enasidenib治疗的R/R AML患者的中位OS延长至9.3个月，估计的1年生存率达到了39%，这一数据为AML的治疗树立了新的标杆。进一步细分来看，达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比未缓解的患者具有更好的OS：达到CR或PR的患者的中位OS分别延长至19.7个月或14.4个月，而未缓解患者（即SD或PD）的中位OS为7.0个月（图1）。

Enasidenib作为首个专门针对R/R AML的靶向药物，其意义远不止于治疗手段的增加。同时期尽管还有midostaurin和CPX-351等新型AML治疗药物问世，但它们主要局限于新诊断的AML患者群体。而对于R/R AML这一治疗难度极大、预后极差的疾病，患者往往面临着治疗手段有限、生存期短的困境。Enasidenib的出现，无疑为这部分患者点亮了一盏明灯，其显著延长的中位OS不仅是对传统治疗局限性的有力突破，更是mIDH2 R/R AML治疗领域的一个里程碑式成就。

诚然，当我们观察到enasidenib在临床应用中展现出令人瞩目的药效时，这无疑是药物研发过程中的一大亮点。然而，要断言enasidenib已经完成了临床概念验证，尚需跨越一道关键的门槛——即深入探究并确立这些临床药效与其靶点抑制之间的直接联系。这一过程不仅复杂且充满挑战，它要求我们在分子层面、细胞层面乃至整体生物体层面，全面解析药物作用机制，确保疗效的可靠性与可预测性。

针对NCT01915498临床试验结果的进一步深入分析显示，为我们揭示了enasidenib作用机制的一角。研究表明，enasidenib对IDH2突变体的抑制和总体2-HG水平变化是相关的。在enasidenib治疗开始后，R140和R172两种mIDH2 AML亚型的样本中2-HG水平均受到抑制，但R172亚型的抑制程度较低（中位数抑制率：R140为94.9%，R172为70.9%，这和临床前细胞水平的结果是一致的），且R172患者样本中最大2-HG抑制也平均发生在enasidenib治疗周期较晚的时候（R140样本为第2周期与R172样本的第3周期）（图2）。 

然而令人困惑的是，2-HG的抑制并不能预测患者响应，无论患者是否对药物有响应，大多数患者的2-HG都受到了抑制。特别是其中有两名患者在多次样本分析中2-HG水平从未低于基线水平，但他们仍达到了部分缓解（PR）。而且，R140或R172突变患者之间的总缓解率（ORR）无统计学差异（图2）。这一发现表明，除了2-HG抑制外，其他尚不明确的机制可能更直接地影响enasidenib的临床疗效。

继续深挖发现治疗前mIDH2 VAF（Variant Allele Frequency，突变等位基因频率）与患者的临床响应之间并未展示出直接的关联。无论治疗前患者的mIDH2 VAF是高还是低，均有可能达到完全缓解（CR）的状态（图3A）。在治疗期间，临床响应较好患者的mIDH2 VAF降低则更为常见，然而只有一半的响应患者显示出从治疗前mIDH2 VAF变化超过5%的VAF变化。这一结果和观念中“突变负荷越低，治疗响应越好”大相径庭。特别是在大多数实现完全缓解的患者中，mIDH2 细胞仍然存在（图3D），并且在治疗期间 mIDH2 等位基因负荷的减少既不是对enasidenib临床响应的必要条件，也不是充分条件，和大多数人理解的肿瘤治疗也不完全一样。

到此大伙儿肯定要问，为什么都CR了，IDH2突变的细胞却还在，而且有些比例还不低呢？这里还是要回到临床前对药物作用机理（Mode-of-Action, MoA）研究去发掘。

还记得临床前研究的结论吗？抑制IDH2突变主要作用机制并非通过直接的细胞毒性来杀灭白血病细胞，而是诱导了这些细胞发生分化。所以自然而然想到，enasidenib可能并非简单地通过减少白血病细胞数量来产生疗效，而是通过促进它们向正常、成熟的细胞转化。

为了验证这个假设，科学家们通过对五名对enasidenib有完全缓解（CR）或部分缓解（PR）响应的R/R AML患者和五名无响应患者的骨髓样本的多参数流式分析，发现五名有响应患者在CR和PR时，enasidenib治疗降低了未成熟和成熟髓系细胞群比例，使之接近正常化，而在无响应患者中未观察到此比例的改善（图4）。类似地，通过对七名达到CR的患者外周血中性粒细胞中mIDH2 VAF的监测，科学家们发现，在大多数患者中，从治疗前到CR时，mIDH2 VAF并未发生显著变化。这两个结果充分说明：1）enasidenib不是通过杀伤mIDH2细胞产生药效，细胞还是那些细胞，只是他们分化成了成熟的正常细胞；2）mIDH2细胞的分化是enasidenib产生疗效的关键。

此外，其他基因共突变对enasidenib的临床响应也会有显著影响。具体而言，携带≥6个共突变的患者与≤3个共突变的患者相比，在接受enasidenib治疗后的总缓解率（ORR）存在显著差异：前者仅为21.9%，而后者则高达70.4%（图5B）。这一数据强烈表明，基因的复杂突变背景是预测enasidenib疗效的关键因素之一。对于具有高度基因共突变负荷的患者，enasidenib的单一治疗效果可能受到明显限制，需要更加综合性的治疗策略来克服。

 特别值得注意的是，存在NRAS共突变的患者在enasidenib治疗中的完全缓解（CR）率显著降低（图5C）。NRAS是MAPK信号通路的关键组成部分，其突变常导致该通路的异常激活，进而促进癌细胞的增殖和存活。这一发现不仅揭示了NRAS突变在AML中的重要作用，也提示我们，对于这类患者，单纯依赖enasidenib可能不足以实现有效的疾病控制。因此，探索与enasidenib联用的药物，以同时靶向NRAS及其下游信号通路，是一个极具潜力的研究方向。

在探讨enasidenib作为IDH2突变体抑制剂在AML治疗中的表现时，其卓越的安全性无疑是一个引人注目的亮点。总体而言，enasidenib展现出了良好的耐受性，为患者提供了有效的治疗选择，同时最大限度地减少了严重不良反应的风险。与enasidenib治疗期间出现的3-4级不良事件（TEAEs）中，高胆红素血症和IDH分化综合征（IDH-DS）是最为常见的两类。尽管这些不良反应的发生率相对较高，但它们通常可以通过适当的监测和管理得到有效控制。

Enasidenib治疗引起的高胆红素血症，其发生率约为12%，是患者较为关注的不良反应之一。然而，深入研究发现，这种胆红素升高可能并非由enasidenib的内在肝毒性直接导致。事实上，在治疗期间，患者的肝功能指标如丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）并未出现显著升高，这进一步支持了enasidenib非肝毒性的观点。高胆红素血症的出现更可能与enasidenib对尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）酶的脱靶抑制有关。UGT1A1酶在胆红素的代谢过程中发挥关键作用，其活性受抑制可能导致胆红素排泄受阻，进而引发高胆红素血症。这种机制与某些先天性代谢障碍（如Gilbert综合征）的病理生理过程相似。

IDH分化综合征是enasidenib治疗中另一值得关注的不良反应，其发生率约为6%。该综合征的临床表现与急性早幼粒细胞白血病患者接受其他分化疗法（如全反式维甲酸和三氧化二砷）时出现的分化综合征相似，但发生率相对较低。这一发现强调了enasidenib作为一种促分化药物的独特作用机制。IDH分化综合征可危及生命，因此一旦出现疑似症状，应立即采取积极的干预措施。全身性糖皮质激素治疗是目前推荐的首选方案，它能够有效缓解分化综合征的临床表现，降低患者的风险。此外，密切监测患者的生命体征和症状变化也是预防和管理IDH分化综合征的重要措施。

Enasidenib作为一种口服、可逆且选择性的IDH2突变体抑制剂，自2017年获得美国FDA批准以来，已成为治疗携带IDH2基因突变的成人复发或难治性AML的重要药物。在临床实践中，enasidenib不仅被证实血液毒性极低且临床耐受性良好，还因其独特的靶点作用，为联合治疗方案提供了广阔的应用前景。

前文说到，在NCT01915498临床试验中，携带NRAS突变的患者对enasidenib响应较差。对于携带NRAS突变的患者，由于NRAS突变与MAPK信号通路的激活密切相关，联合使用MEK抑制剂可能是一个值得探索的方向。MEK抑制剂能够阻断MAPK信号通路的传导，从而抑制癌细胞的增殖。因此，将enasidenib与MEK抑制剂联用，有望通过双重阻断机制，增强对NRAS突变患者的治疗效果。此外，对于携带FLT3和IDH2共突变的患者，联合使用FLT3抑制剂也是一个值得考虑的治疗方案。FLT3突变在AML中较为常见，且与预后不良密切相关。FLT3抑制剂能够特异性地阻断FLT3信号通路，抑制癌细胞的生长和扩散。将enasidenib与FLT3抑制剂联用，可以同时针对mIDH2和mFLT3两个关键靶点，实现更为全面的治疗效果。

未来，我们可以期待更多基于IDH2突变靶向治疗的联合用药方案被开发出来，为AML患者提供更加个性化、精准化的治疗方案。

Enasidenib（AG-221）的研发历程，是现代药物研发模式的一个缩影，它展示了从临床需求出发、依托基础研究创新、通过技术手段实现药物开发、最终回归临床验证的完整过程。这一历程不仅为IDH突变癌症患者带来了新的治疗希望，也为未来药物研发提供了宝贵的经验和启示。

至此，小赛同学对首个IDH突变抑制剂enasidenib在血液瘤上从临床前到临床研究开发的整个历程予以了初步介绍，但IDH的故事远不止于此。IDH不仅在血液瘤上有较高比例的突变，在低级别脑胶质瘤和胆管癌等实体瘤上的突变比例也相当高，也是潜在价值极大的靶点。IDH突变抑制剂在实体瘤上的表现如何呢？小赛同学将继续认真学习，为大家带来精彩后续，敬请期待。