刚发Cell，又登Science！张锋团队连发2篇重磅论文；诺奖团队利用AlphaFold发现病毒蛋白新功能

B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）是血液癌症的一类，起源于B淋巴细胞。B-NHL可分为许多亚型，其中两种最常见的是滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。FL是一种生长缓慢的亚型，但它通常无法被治愈，大多数患者最终都会复发；DLBCL是一种侵袭性亚型，即使接受了最有效的治疗，约有50%的高风险患者还是会复发。

2024年8月26日，再生元宣布，欧盟委员会（EC）已批准其双特异性抗体Ordspono（odronextamab）用于治疗已接受两线或以上全身治疗的复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）或R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者。据悉，这是odronextamab首次获得全球监管部门批准用于治疗此类患者群体。

Odronextamab是一款CD20 x CD3靶向双特异性抗体，旨在桥接癌细胞上的CD20和表达CD3的T细胞，以促进局部T细胞激活和癌细胞杀伤。临床结果显示，Odronextamab在R/R FL和R/R DLBCL成人患者中具有强劲且持久的缓解率和可接受的安全性，其中，接受治疗的FL患者完全缓解率高达73%！

图片来源：Regeneron Pharmaceuticals

在全球医药行业，阿尔茨海默病（AD）药物的研发一直面临巨大挑战。数据显示，全球累计在AD上的研发投入超6000亿美元，但失败率高达99.6%，失败的临床药物超过300种，因而AD药物也被称为“研发黑洞”。然而，随着Leqembi在2023年7月获得美国FDA的完全批准，医药行业开始逐渐走出AD研发的“死亡之谷”。

2024年8月22日，卫材与渤健宣布，其联合开发的阿尔茨海默病疗法Leqembi（lecanemab）已获得英国药品和健康产品管理局的上市许可。该药用于治疗因阿尔茨海默病（AD）引起的轻度认知障碍（MCI）和轻度痴呆的成人患者，无论是否携带APOE E4等位基因。据悉，英国成为欧洲首个批准Leqembi的国家，该疗法也成为在英国首个获批靶向AD疾病潜在病因的疗法。

Leqembi可以特异性结合β淀粉样蛋白的可溶性寡聚体。在阿尔茨海默病患者的大脑中，β淀粉样蛋白水平升高，使其从单体聚集为二聚体和可溶性寡聚体，最终形成淀粉样蛋白沉积。研究表明，可溶性寡聚体的细胞毒性强于单体。Leqembi通过结合这些寡聚体，能够中和并清除它们，从而减少毒性。

图片来源：Eisai, Biogen

在全球新冠疫情期间，mRNA技术因其在新冠疫苗上的成功应用而引起了广泛关注。这一技术不仅在抗击新冠病毒方面表现出色，其潜在应用领域也非常广泛。从目前各家公司的管线来看，mRNA技术主要被应用在传染病和肿瘤领域，如流感、呼吸道合胞病毒（RSV）以及狂犬病等。

2024年8月23日，Moderna宣布，欧盟委员会（EC）已批准其呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA疫苗mRESVIA（mRNA-1345）上市，用于保护60岁及以上的成年人免受RSV感染引起的下呼吸道疾病（RSV-LRTD）。据悉，该疫苗此前已在今年5月获得美国FDA批准，是继新冠疫苗后全球第2款商业化mRNA疫苗，也是全球首款非新冠mRNA疫苗。

mRESVIA 疫苗包含编码RSV表面蛋白F糖蛋白的mRNA序列。当疫苗接种后，mRNA会进入细胞，并被翻译成F糖蛋白。免疫系统会识别F糖蛋白为外来物质，并产生针对它的抗体和免疫细胞。这些抗体和免疫细胞能够在人体再次感染RSV时，迅速识别并消灭病毒，从而预防疾病。

2023年6月，张锋教授团队在真核生物中发现了第一个RNA引导的DNA切割酶Fanzor。这种新型CRISPR样系统经过重编程后，可以编辑人类基因组。与CRISPR-Cas系统相比，Fanzor系统更加紧凑，易于递送至细胞和组织中。此外，Fanzor系统没有旁系切割活性，能实现更精准的基因组编辑。

2024年8月28日，张锋教授团队在Cell上发表了题为：Structural Insights into the Diversity and DNA Cleavage Mechanism of Fanzor 的研究论文。

研究团队深入解析了其分子多样性和RNA引导的DNA切割机制。Fanzor是一种由真核生物转座子编码的蛋白质，能够通过工程改造提升DNA剪切效率，并保持高精度。研究还通过解析不同物种中的Fanzor结构，揭示了其独特的RNA结合、DNA识别与切割机制，并发现了提高其活性的关键调控点。这项研究为基因编辑工具的改进提供了新的思路和方向。

本研究使用了金斯瑞提供的eStain^® L1蛋白染色仪来进行蛋白分析。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.050

传统的中心法则告诉我们，遗传信息从DNA流向RNA再到蛋白质。然而，张锋教授团队的最新研究却揭示了细菌世界中一个令人惊叹的例外，它们采用了一种全新的、颠覆传统的基因表达方式来抵御噬菌体的侵袭。

2024年8月29日，刚刚发表了Cell后，张锋教授团队又在Science上发表了题为：Phage-triggered reverse transcription assembles a toxic repetitive gene from a noncoding RNA的研究论文。

研究团队发现，在一些细菌中，抗噬菌体蛋白并非通过传统的基因编码方式产生。相反，这些细菌首先将DNA转录为非编码RNA（ncRNA），然后通过逆转录酶将其转换回DNA，最后生成编码蛋白的mRNA，产生抑制噬菌体感染的蛋白质。肺炎克雷伯菌的DRT2系统正是利用这一机制，在噬菌体感染时生成Neo蛋白质，抑制细菌生长，从而阻止噬菌体复制。该研究揭示了细菌防御机制的新方式，为开发新型抗生素和基因编辑工具带来了启示。

论文链接：

DOI: 10.1126/science.adq3977

面对层出不穷的新兴病毒，人类从未停止过与病毒的斗争。病毒蛋白是病毒感染力的核心，深入研究这些蛋白的结构和功能，不仅有助于我们更好地理解病毒的致病机制，还能为开发针对性的治疗药物提供新的靶点。

2024年8月26日，CRISPR基因编辑先驱，2020年诺贝尔化学奖得主 Jennifer A. Doudna 教授团队在Nature上发表了题为：Birth of protein folds and functions in the virome 的研究论文。

研究团队使用AI工具AlphaFold预测了近7万个病毒蛋白质的三维结构，并通过比较这些新结构与已知蛋白质功能的相似性，揭示了许多病毒蛋白的潜在功能。研究还发现了病毒在进化过程中使用的古老免疫逃逸机制，这为开发新型抗病毒疗法提供了新思路。研究团队将这些预测结构和分析数据公开，为进一步的病毒研究提供了资源和启发。

图片来源：Nature

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07809-y

2022年6月，FDA批准了减肥药司美格鲁肽（Semaglutide），使其迅速火遍全球。然而，司美格鲁肽的发展并未止步于此，近年来，学术界一直积极探索该药在不同剂量、不同用药方式以及不同应用领域的潜力。

2024年8月24日，来自伦敦大学学院心血管科学研究所的研究团队在The Lancet上发表了题为：Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with obesity and prevalent heart failure: a prespecified analysis of the SELECT trial的研究论文。

研究团队对超过4000名具有心力衰竭病史的肥胖患者进行了深入分析，结果显示，无论患者的心力衰竭属于哪种亚型，使用诺和诺德的减肥药物Wegovy（司美格鲁肽）治疗都能有效降低患者发生重大心血管事件、心血管死亡和全因死亡的风险。这项研究结果为司美格鲁肽在心血管疾病治疗领域的应用提供了强有力的证据，为广大心力衰竭患者带来了新的希望。

图片来源：The Lancet

论文链接：

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01498-3

3年前，斯坦福大学的Carolyn Bertozzi教授首次发现了一类新型生物分子——糖RNA（glycoRNA）。糖RNA是指在RNA分子上附着糖基的结构，这一发现颠覆了传统观念，因为糖基化通常只发生在脂质和蛋白质上，RNA分子被认为只存在于细胞内部。然而，糖RNA的发现也面临质疑，有人担心这些结果可能是污染或实验误差造成的。

2024年8月21日，来自哈佛大学的研究团队在Cell上发表了题为：The modified RNA base acp3U is an attachment site for N-glycans in glycoRNA的研究论文，带来了糖RNA领域的新进展。值得一提的是，本文的通讯作者Ryan Flynn博士也是3年前那项研究的第一作者。

研究团队为证明糖RNA的存在提供了直接证据。他们开发了一种新的化学工具，能够准确地识别和检测细胞中糖RNA分子。研究发现，tRNA上的尿嘧啶碱基经过修饰后可以连接上糖链，而酶DTWD2在这一过程中起着关键作用。这一发现不仅为糖RNA的研究开辟了新的天地，而且为深入理解细胞的分子机制以及开发新的治疗方法提供了新的思路。

图片来源：Cell

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.044

长期以来，β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的异常沉积被认为是阿尔茨海默病（AD）的主要病理特征。然而，越来越多的证据表明，大脑葡萄糖代谢紊乱 也是AD发病的重要因素之一。在AD患者中，星形胶质细胞的葡萄糖代谢功能会显著下降，神经元的正常功能受到影响，进而导致认知和记忆功能障碍。

2024年8月23日，来自索尔克生物研究所、宾夕法尼亚州立大学的研究团队在Science上发表了题为：Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies的研究论文。

研究团队发现，酶IDO1通过将色氨酸转化为犬尿氨酸，会降低星形胶质细胞的葡萄糖代谢，进而加重AD症状。在AD小鼠模型中，使用IDO1抑制剂PF-06840002（PF068）能够恢复小鼠海马体的葡萄糖代谢，改善星形胶质细胞功能，并显著提升记忆表现。PF-068作为一种已在肿瘤治疗中展现出前景的药物，其在AD治疗中的“一药两用”潜力值得期待。

图片来源：Science

论文链接：

DOI: 10.1126/science.abm6131

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