北京协和医院揭示免疫衰老研究的新兴标志物：PD-1和Ki67

免疫衰老是一个随着年龄增长而发生免疫功能失衡的过程。既往研究发现，不同淋巴细胞亚群表现出与年龄相关的免疫功能转折点。然而，对于衰老引起的淋巴细胞亚群数量和表型变化尚未进行全面分析，尤其是反映外周血淋巴细胞耗竭和增殖功能的PD-1和Ki67等新兴免疫指标变化鲜有报道。

近期，北京协和医院感染内科主任李太生教授团队对各年龄段健康成人的外周血淋巴细胞亚群进行了广泛的流式细胞术分析，描绘了一系列与年龄相关的免疫衰老指标，尤其是一些具有潜在临床应用价值的新兴免疫指标，如PD-1和Ki67，为研究老年人外周血淋巴细胞亚群的免疫衰老提供了更丰富的视角。研究结果近期见刊于Aging (Albany NY)。

这项横断面研究纳入150例＞18岁的健康成人，采用流式细胞术对所有受试者进行外周血淋巴细胞亚群数量和表型检测（图1），旨在描绘外周血淋巴细胞亚群与年龄、性别相关的波动，为免疫衰老和各种疾病的研究提供参考。

图1 外周血淋巴细胞亚群参考值

图2 不同T细胞亚群与年龄的相关性和回归分析

● 随着年龄的增长，CD4/CD8百分比和CD4⁺CD25⁺CD127^-T细胞百分比呈轻微增减趋势（图3A、3F），但无论是男性还是女性，各年龄组间无明显差异（图4A、4F）。

● 在整个年龄段，不同性别的CD8⁺CD45RA⁺CD62L⁺T细胞和CD4⁺CD45RA⁺CD31⁺T细胞表达水平存在显著差异，且差异主要存在于男性（图 4H、4E）。这两种T细胞亚群与年龄呈强负相关（r=-0.598，P<0.001，图3E；r=-0.3379，P<0.001，3H）。

● 随着年龄的增长，CD4⁺CD38⁺T细胞百分比（r=-0.446，P<0.001，图3I）和CD8⁺CD38⁺T细胞百分比（r=-0.200，P<0.001，图3M）呈下降趋势，但只有男性随着年龄的增长有明显的差异（图4I）。

● CD8⁺CD38⁺T细胞百分比的差异主要出现在老年组，女性高于男性（图4M）。在CD8⁺CD28⁺T细胞中也可以观察到同样的变化（图4L），CD8⁺CD28⁺T细胞百分比与年龄呈强负相关（r=-0.456，P<0.001，图3L），在女性中尤为明显。

图3 男性或女性的年龄与淋巴细胞亚群百分比之间的相关性

(A) CD4⁺/CD8⁺百分比，(B) CD4⁺CD45RA^-T细胞百分比，(C) CD4⁺CD45RA⁺T细胞百分比，(D) CD4⁺初始T细胞百分比，(E) CD4⁺CD45RA⁺CD31⁺T细胞百分比，(F) CD4⁺CD25⁺CD127^-T细胞百分比，(G) CD8⁺CD45RA^-T细胞百分比，(H) CD8⁺初始T细胞百分比，(I) CD4⁺CD38⁺T细胞百分比，(J) CD4⁺HLA-DR⁺T细胞百分比，(K) CD8⁺HLA-DR⁺T细胞百分比，(L) CD8⁺CD28⁺T细胞百分比，(M) CD8⁺CD38⁺T细胞百分比，(N) CD4⁺PD-1⁺T细胞百分比，(O) CD8⁺Ki67⁺T细胞百分比，(P) CD8⁺PD-1⁺T细胞百分比

图4 不同年龄组男性或女性的淋巴细胞亚群比较

(A) CD4⁺/CD8⁺百分比，(B) CD4⁺CD45RA^-T细胞数量和百分比，(C) CD4⁺CD45RA⁺T细胞数量和百分比，(D) CD4⁺初始T细胞数量和百分比，(E) CD4⁺CD45RA⁺CD31⁺T细胞数量和百分比，(F) CD4⁺CD25⁺CD127^-T细胞百分比，(G) CD8⁺CD45RA^-T细胞数量和百分比，(H) CD8⁺初始T细胞数量和百分比，(I) CD4⁺CD38⁺T细胞数量和百分比，(J) CD4⁺HLA-DR⁺T细胞数量和百分比，(K) CD8⁺HLA-DR⁺T细胞百分比，(L) CD8⁺CD28⁺T细胞数量和百分比，(M) CD8⁺CD38⁺T细胞数量和百分比，(N) CD4⁺PD-1⁺T细胞数量和百分比，(O) CD8⁺Ki67⁺T细胞数量和百分比，(P) CD8⁺PD-1⁺T细胞百分比

● 随着年龄的增长，CD4⁺CD45RA^-T细胞（r=0.251，P=0.001，图3B）和CD8⁺CD45RA^-T细胞（r=0.258，P=0.018，图3G）逐渐增加（图4B、4G）。三个年龄组的CD8⁺CD45RA^-T细胞分别存在显著的性别差异，且女性更高（图4G）。

● 随着年龄的增长，CD4⁺HLA-DR⁺T细胞百分比（r=-0.254，P=0.002，图3J）和CD8⁺HLA-DR⁺T细胞百分比（r=-0.226，P<0.001，图3K）增加。年龄似乎对老年组和年轻组的男性有显著影响，老年组的男性表达水平显著高于女性（图4J、4K）。

● 年龄与CD4⁺PD-1⁺T细胞百分比（r=0.218，P=0.016，图3N）和CD8⁺PD-1⁺T细胞百分比（r=0.241，P<0.001，图3P）呈弱正相关，其中，男性的变化更为明显，CD4⁺PD-1⁺T细胞和CD8⁺PD-1⁺T细胞的表达水平随着年龄的增长而增加，老年组的男性CD8⁺PD-1⁺T细胞表达水平显著高于女性（图4N、图4P）。

● 随着年龄的增长，CD8⁺ki-67⁺T细胞百分比呈上升趋势（r=0.201，P<0.001，图3O），且男性与女性在年轻组和其他年龄组中存在明显差异（图4O）。

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参考文献

Chang Y, Cao W, Lu L, et al. An updated immunosenescence exploration in healthy Chinese donors: circular elevated PD-1 on T cell and increased Ki67 on CD8+ T cell towards aging[J]. Aging (Albany NY). 2024, 16(13):10985-10996.