SHC Insights | 全球抗衰老研究进展及投资前景

衰老是一种渐进的、不可避免且客观存在的自然过程。在衰老相关的研究中，它被定义为生理完整性的逐渐丧失，导致功能受损和对死亡的易感性增加。这种退化是导致人类多种主要疾病的关键风险因素，包括癌症、糖尿病、心血管疾病以及神经退行性疾病¹。随着时间的推移，衰老不仅影响着个体的身心健康，还会影响其认知功能和社会参与度。根据联合国经济和社会事务部人口司发布的《2024年世界人口展望》，截至2023年7月1日，全球60岁及以上人口数量已超过7岁以下儿童人数，约为11亿人，占总人口的14%²。据世界卫生组织（WHO）报告，至2050年，全世界60岁以上人口将翻一番，增至21亿人，约占总人口的22%；预计80岁以上人数将达到4.26亿人，相比2020年增加两倍³。人口老龄化，即国家人口的重心逐步向老年群体转移，最早在高收入国家中被观察到，但目前低收入和中等收入国家正经历着最大的变化。到2050年，全世界将有三分之二的60岁以上人口生活在低收入和中等收入国家³。

截至2022年末，中国现阶段60岁及以上人口规模约2.8亿人，占总人口的19.8%⁴；至2050年前后，中国老年人口规模预计将超过5亿人，占总人口的比例接近40%⁵。2023年上海市民政局发布的老年人口、老龄事业和养老服务工作数据显示，截至2023年末上海全市户籍人口1519.47万人，60岁及以上老年人口568.05万人，占总人口的37.4%，其中80岁及以上高龄老人达81.64万人，占总人口的5.4%；独居老年人口33.41万人，其中孤老2.58万人，是全国最早进入人口老龄化且老龄化程度最高的城市⁶。从各区数据来看，60岁及以上老年人口占该区总人口比重最高的是虹口区（44.9%）、黄浦区（43.8%）和普陀区（42.8%），80岁及以上老年人口占该区总人口比重最高的则是崇明区（7.0%）、长宁区（6.6%）和虹口区（6.5%）⁶。截至2023年底，全市养老机构共有700家，核定床位16.69万张；全市领取城镇职工基本养老金的60岁及以上老年人口共467.36万人（即82.3%的老年人口），平均养老金为每月5470元，领取城乡居民基本养老金的共51.44万人（9.1%）⁶。人口老龄化的趋势对个体的健康和福祉构成挑战，同时也对公共卫生系统、社会保障体系以及经济发展模式带来了巨大压力，需各国政府和社会各界采取前瞻性的策略。

随着不可避免的人口老龄化趋势加速，抗衰老研究的重要性日益凸显。抗衰老研究旨在通过科学的方法延缓或逆转衰老过程，延长老年人群的健康寿命，保证其生活质量；理解并干预年龄相关疾病的发病机制，从而预防或延迟疾病的发生和进展；此外，通过降低年龄相关疾病的发生率和严重程度，减轻个人和公共经济负担，缓解人口老龄化带来的医疗和养老成本增加。近年来，随着基因编辑技术、再生医学和合成生物学等领域的快速发展，抗衰老研究取得了显著进展。例如，一项来自索尔克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）的研究表明，单剂量CRISPR-Cas9疗法延长了早老症（即Hutchinson-Gilford综合征）小鼠的寿命，CRISPR-Cas9治疗组小鼠的中位寿命相对其阴性对照组延长26.5%（5.3周）⁷。

本文旨在探讨衰老的生物学机制，回顾当前抗衰老研究的进展，并展望未来的抗衰老研究方向。同时，本文将介绍全球有代表性的抗衰老研究机构，以及当前抗衰老研究领域对研发资金的吸引力。

López-Otín等人曾在2013年于Cell期刊发表《The Hallmarks of Aging》一文，探讨衰老的生物学特征，并于2023年更新、完善了他们的论点^1,8。López-Otín等人认为衰老是由符合以下3个条件的关键特征所驱动：（1）这些特征是与年龄相关的表现；（2）实验性增强这些特征会加速衰老；（3）通过治疗性干预这些特征，有可能减缓、阻止或逆转衰老过程⁸。他们提出了12种衰老的分子、细胞和系统性特征（图 1），其中每个特征都应被视为探索衰老过程及开发新的抗衰疗法的切入点；同时，由于衰老过程的复杂性，这些衰老特征之间存在着相互依赖，对某一特定衰老特征的实验性增强或减弱常常也会影响到其他特征⁸。

基于这些衰老特征之间的层级关系，López-Otín等人将这12种衰老特征分为三类：（1）原发性特征（Primary），即影响基因组、端粒、表观基因组、蛋白质组和细胞器的损伤，这些损伤随时间逐渐积累，对衰老过程有着明确的负面影响；（2）拮抗性特征（Antagonistic），即对损伤的补偿性或拮抗性反应，根据其强度不同对衰老过程会产生相反的作用，低水平时产生有益的影响，但长期存在或恶化则成为有害因素；（3）综合性特征（Integrative），即由原发性特征和拮抗性特征造成的累积损伤无法再被补偿时出现的情形，这些特征共同决定了衰老的速度^1,8。

▲图 1：衰老的特征⁸

衰老的原发性特征包括基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失和大自噬失能5种⁸。

a. 基因组不稳定（Genomic instability）：基因组的完整性和稳定性受到无处不在的威胁，包括外源性的化学、物理和生物制剂因素，以及内源性的DNA复制错误、染色体分离缺陷、氧化、自发水解等因素。由这些威胁因素引起的遗传损伤包括点突变、缺失、易位、端粒缩短、单链和双链断裂、染色体重排、核结构缺陷以及病毒或转座子整合引起的基因断裂。所有这些分子改变和由此导致的基因组嵌合可能导致正常或病理性的衰老。生物体已进化出一系列复杂的DNA修复和维护机制，以应对核DNA和线粒体DNA的损伤，并确保适当的染色体结构和稳定性。然而，这些DNA修复网络随年龄增长而逐渐丧失功能，加剧了基因组损伤的积累和细胞质中DNA的异位积累。在Hutchinson-Gilford综合征患者中，法尼基转移酶抑制剂洛那法尼（Lonafarnib，美国食品药品监督管理局 [FDA] 已批准上市）治疗可以抑制DNA损伤、表观遗传修饰改变和心血管问题，从而延长患者2.5年的平均寿命⁹。

b. 端粒损耗（Telomere attrition）：染色体末端（端粒）的DNA损伤会导致衰老及年龄相关的疾病。复制性DNA聚合酶无法复制真核生物DNA的端粒区域，因此在几轮细胞分裂后端粒会大幅缩短，导致基因组不稳定，最终导致细胞凋亡或细胞衰老。不过，有证据表明，端粒损耗可通过限制恶性细胞的复制寿命来减缓癌变过程，这一点与基因组不稳定的明确促癌机制不同¹⁰。端粒损耗的速率受到年龄、遗传变异、生活方式和社会因素影响。端粒酶，一种活性核糖核蛋白，其逆转录酶活性可以延长端粒以维持足够的长度。然而，大多数哺乳动物体细胞不表达端粒酶，这导致端粒序列在整个生命过程中在染色体末端逐渐被侵蚀。在端粒酶缺陷小鼠中，端粒酶再激活可延长端粒，减轻DNA损伤的信号传导和相关细胞检查点反应，并消除睾丸、脾脏、肠道等器官的退行性表型，甚至逆转神经退行性病变¹¹。

c. 表观遗传改变（Epigenetic alterations）：包括DNA甲基化模式改变、组蛋白异常翻译后修饰、异常染色质重塑和非编码RNA功能失调。这些调节性的且通常为可逆的变化会影响基因表达和其他细胞过程，导致多种与年龄相关疾病的发生和进展，例如癌症、神经退行性病变、代谢综合征和骨病。大量的酶系统参与表观遗传模式的产生和维持，包括DNA甲基转移酶、组蛋白乙酰化酶、去乙酰化酶、甲基化酶、去甲基化酶，以及与染色质重塑或非编码RNA合成及成熟有关的蛋白质复合物。一项临床研究显示，在51–65岁健康男性受试者中，重组人生长激素联合脱氢表雄酮和二甲双胍成功诱导胸腺再生，显著降低了表观遗传年龄（1年治疗后约降低2.5岁），且带来了保护性的免疫改变，逆转免疫衰老趋势，包括CD38阳性单核细胞减少、淋巴细胞-单核细胞比例上升、PD-1阳性CD8 T细胞下降，以及初始CD4和CD8 T细胞的上升¹²。

d. 蛋白质稳态丧失（Loss of proteostasis）：衰老以及一些与年龄相关的疾病（例如肌萎缩侧索硬化症 [ALS]、阿尔茨海默病、帕金森病和白内障）与蛋白质稳态受损有关。蛋白质稳态受损会导致错误折叠、氧化、糖化或泛素化蛋白质的积累，通常形成聚集体，如细胞内包涵体或胞外淀粉样斑块。细胞内蛋白质稳态可被增多的错误翻译、错误折叠或不完整蛋白质破坏；蛋白质的翻译延伸减缓和氧化损伤的累积，以及确保质量控制的机制失败也会驱动蛋白质稳态网络崩溃。例如，强有力的证据表明，内质网应激通过影响蛋白质稳态调节，在ALS的发病机制中起着关键作用；根据临床前研究结果，胍那苄能够选择性抑制内质网应激诱导的eIF2α磷酸酶，使错误折叠的蛋白得以清除，减少神经元死亡¹³。一项多中心的随机双盲II期临床试验纳入在过去18个月内出现症状的ALS患者，给予不同剂量的胍那苄（64 mg、32 mg、16 mg或安慰剂）作为利鲁唑的附加疗法；结果显示，64 mg和32 mg胍那苄治疗组的患者在6个月时进展到更高疾病阶段的比例显著低于非无效性假设所预期的比例¹³。

e. 大自噬失能（Disabled macroautophagy）：大自噬指将细胞质物质隔离在双膜囊泡中形成自噬体，随后与溶酶体融合以消化内容物。大自噬不仅参与蛋白质稳态维持，也会影响非蛋白质大分子（例如异位胞质DNA、脂质囊泡和糖原）、整个细胞器和入侵的病原体。与年龄相关的大自噬下降是细胞器更新减少的最重要机制之一。参与大自噬过程的基因和蛋白质也参与其他降解过程，因此，自噬的核心过程与衰老密切相关。对小鼠给予口服补充亚精胺可诱导多个器官发生自噬，且延长多达25%的寿命，同时伴有心脏衰老的减轻；在特异性敲除心肌细胞的自噬相关基因Atg7后，对心脏衰老的保护作用消失，暗示其依赖于自噬过程¹⁴。

衰老的拮抗性特征包括营养感应失调、线粒体功能障碍和细胞衰老3种⁸。

a. 营养感应失调（Deregulated nutrient-sensing）：营养感应网络在进化过程中是高度保守的，它由细胞外配体（如胰岛素和胰岛素样生长因子 [IGF]）、与之相互作用的受体酪氨酸激酶，以及细胞内信号级联（包括PI3K-AKT-mTOR和Ras-MEK-ERK通路、FOXOs和E26等转录因子）组成。雷帕霉素复合物1（mTORC1）会对营养物质（如葡萄糖和氨基酸）以及压力源（如缺氧和低能量）作出反应，从而调节包括转录因子SREBP和TFEB在内的多种蛋白质的活性。这一营养感应网络是细胞活动的中央调节器，影响着自噬、mRNA和核糖体的生物发生、蛋白质合成、葡萄糖和核苷酸以及脂质代谢、线粒体生物发生和蛋白酶体活性。如果营养物质存在且压力较低，营养感应网络活动会激活合成代谢；在压力和营养短缺的状态下，则诱导细胞的防御通路来响应。降低营养感应网络组分的基因活性可延长不同动物模型的寿命和健康寿命。在健康人中，持续2年的14%的热量限制改善了胸腺生成；同时，在热量限制的人群中，编码血小板活化因子乙酰水解酶（PLA2G7）的基因表达受到抑制，而PLA2G7的降低会带来降低炎症、延长健康寿命等益处¹⁵。

b. 线粒体功能障碍（Mitochondrial dysfunction）：线粒体不仅是细胞活动的能量来源，同时也是潜在的炎症触发因素和细胞死亡因素：当活性氧或线粒体DNA从细胞器中泄漏，会分别导致炎症小体或胞质DNA感受器的激活，触发炎症反应；当半胱天冬酶、核酸酶或其他致死性酶的激活剂从膜间隙中释放出来，则会诱导细胞死亡。随着衰老，线粒体功能因多种机制恶化，包括线粒体DNA突变的积累、蛋白质稳态不足导致的呼吸链复合物不稳定、细胞器更新减少以及线粒体动力学变化。线粒体功能的恶化损害了其对细胞生物能量的贡献，增加了活性氧的产生，且可能触发线粒体膜的意外通透性、导致炎症反应和细胞死亡。巴氏综合征（Barth syndrome）是一种罕见的X连锁隐性遗传线粒体肌病，患者的TAFAZZIN基因发生突变，导致其编码的转酰酶无法发挥正常的心磷脂重构功能；心磷脂是位于线粒体内膜的特征性磷脂，因此TAFAZZIN基因缺陷会造成线粒体形态及功能异常，从而使得诸如心脏、肌肉和免疫系统等有高能量需求的组织不能正常工作。在一项随机双盲的II/III期临床研究中，依拉瑞肽（Elamipretide）作为一种线粒体靶向抗氧化肽，改善了巴氏综合征患者的6分钟步行试验情况、巴氏综合征症状评估得分、膝关节伸肌力量，以及一些心脏功能相关参数¹⁶。

c. 细胞衰老（Cellular senescence）：急性或慢性损伤会引起细胞衰老。衰老细胞以不同速率在多种人体组织中累积；对比年轻（<35岁）和年老（>65岁）的健康人，可观察到2–20倍差异的衰老细胞累积速率。所有类型的细胞都会随年龄增长而衰老，此过程至少部分是由端粒缩短而引发的；细胞衰老主要影响的是成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞。有丝分裂后或增殖缓慢的组织（如脑或心脏）也可能含有衰老细胞。此外，在许多疾病中均会出现局灶性或组织特异性的衰老细胞累积。在一项I期临床试验中，9例糖尿病肾病患者接受了为期3天选择性清除衰老细胞的药物治疗（100 mg达沙替尼联合1000 mg槲皮素）；在完成治疗的11天后，观察到该治疗减轻了脂肪组织和皮肤的衰老细胞负荷，减少脂肪组织巨噬细胞累积，同时降低了关键的循环衰老相关分泌表型（SASP）因子（例如IL-1α、IL-6、MMP-9和MMP-12）¹⁷。

衰老的综合性特征包括干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调4种⁸。

a. 干细胞耗竭（Stem cell exhaustion）：衰老与稳态下组织更新减缓以及损伤后组织修复异常有关。每个器官都有自己的组织更新和修复策略。组织修复在很大程度上依赖于损伤诱导的细胞去分化和可塑性。与常驻干细胞在正常稳态下的可塑性相比，损伤诱导的细胞可塑性（及其随着衰老逐渐丧失这一特性）可能与衰老更相关。例如，在成年哺乳动物的心脏中，心肌细胞的更替速率是非常低的，因此阻碍了受损心肌组织的再生；与之相对的是胎儿的心脏，由于保有增殖潜力的、较未成熟的心肌细胞存在，胎儿心脏具有显著的再生潜能。目前已有研究证明，在心脏中特异性表达Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc转录因子（即OSKM）可诱导成年小鼠的心肌细胞去分化，使得成年小鼠的心脏获得再生能力；在心肌梗死发生之前和期间，短暂表达OSKM转录因子可减轻心肌损伤并改善心脏功能，表明暂时性的、受控的去分化和重编程能够使哺乳动物心肌细胞重新进入细胞周期，促进心脏再生¹⁸。

b. 细胞间通讯改变（Altered intercellular communication）：衰老与细胞间通讯的逐渐改变有关，这些改变会损伤稳态调控和应激调控。衰老涉及神经、神经内分泌和激素信号通路的缺陷，包括肾上腺素能系统、多巴胺能系统、胰岛素/IGF1系统、肾素-血管紧张素系统，以及性激素（与生殖功能丧失相关）。细胞间通讯的紊乱可导致炎症反应慢性化，对病原体和癌前细胞的免疫监视能力下降，以及人类基因组和微生物组之间双向通讯的改变（这一点最终会导致生态失调）。目前的相关研究多聚焦在寻找具有促衰老或延长寿命特性的血源性系统因子，细胞间多种通讯系统的功能，以及衰老过程中细胞外基质破坏的功能相关性评估。例如，人类二倍体成纤维细胞在完成有限次数的细胞分裂后会进入一种复制性衰老状态，表现为生长停滞、形态变化以及基因表达的改变；而与来自年轻成纤维细胞的细胞外基质相互作用，可使得衰老的成纤维细胞恢复到明显年轻的状态¹⁹。

c. 慢性炎症（Chronic inflammation）：炎症随衰老而增加，伴有全身表现及病理性局部表型（如动脉硬化、神经炎症、骨关节炎和椎间盘退变）。同时，炎症细胞因子和生物标志物（如C反应蛋白）的循环浓度随衰老而增加。血浆中IL-6水平的升高是老年人群全因死亡率的预测性生物标志物。随着炎症的加剧，免疫功能下降。对炎症和免疫系统进行特定操控可以加速或减缓不同器官系统的衰老过程。一项随机双盲试验的探索性结果显示，在患有动脉粥样硬化且发生过心肌梗死、有高浓度的高敏C反应蛋白且既往无癌症的患者中，靶向IL-1β的卡纳单抗（Canakinumab）抗炎治疗可以降低高敏C反应蛋白和IL-6浓度，且有可能显著降低肺癌发病率和肺癌死亡率²⁰。

d. 生态失调（Dysbiosis）：肠道微生物组是多种生理过程的关键因素，例如营养消化和吸收、抵御病原体，以及产生维生素、氨基酸衍生物、次级胆汁酸和短链脂肪酸等必需代谢物。肠道微生物群还会向外周和中枢神经系统以及其他远端器官发出信号，对宿主健康的整体维持有着重要作用。扰乱细菌-宿主双向通讯会造成生态失调，并导致肥胖、Ⅱ型糖尿病、溃疡性结肠炎、神经系统疾病、心血管疾病、癌症等病理状态。在一项随机双盲的概念验证性研究中，超重或肥胖的胰岛素抵抗受试者接受为期3个月的每日口服嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，活菌或巴氏灭菌）治疗；与安慰剂相比，巴氏消毒的嗜黏蛋白阿克曼菌显著改善了胰岛素敏感性、减轻胰岛素血症、降低血浆总胆固醇，并略微降低了体重、脂肪量和臀围²¹。

麻省理工学院的Leonard P. Guarente教授联合其他Academy for Health & Lifespan Research成员，于2024年在Cell Metabolism期刊发表《Human trials exploring anti-aging medicines》一文，回顾了8种在临床试验中的、有前景的抗衰老药物和天然化合物，即二甲双胍、NAD⁺前体、GLP-1受体激动剂、TORC1抑制剂（雷帕霉素）、亚精胺、选择性清除衰老细胞的药物、益生菌和抗炎药物（图 2）²²。目前有多项临床试验在探索这些药物抗年龄相关性疾病的有效性，包括糖尿病、心血管疾病、癌症和神经退行性疾病。此外，已获批用于特定疾病治疗的药物也可能在将来被开发用于改善整个生物体的衰老现象。

▲图 2：衰老及其相关疾病临床试验中的8种干预措施²²

· 二甲双胍（Metformin）：二甲双胍于1994年获FDA批准用于II型糖尿病的治疗，至今仍是一线口服降糖药²³。二甲双胍治疗糖尿病的机理尚不明确，但其中一个可能的途径是二甲双胍对线粒体呼吸复合物I的微弱抑制，从而激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）；AMPK的激活会降低胰岛素抵抗型糖尿病患者肝脏中的葡萄糖合成，并刺激线粒体生物发生。其他可能的治疗机理包括二甲双胍二聚体介导的强抗炎作用、呼吸链减弱带来的活性氧减少，以及衰老细胞释放的SASP因子减少。目前有研究证明二甲双胍可以延长线虫的健康寿命；也有研究发现二甲双胍可延长小鼠的健康寿命和寿命，但这一结果尚存在争议。此外，在人体中，二甲双胍还可能改变肠道微生物组，增加产生促进健康的短链脂肪酸、丁酸、丙酸和胍丁胺的菌株丰度²²。

· NAD⁺前体：在小鼠和人类中，NAD⁺水平随着正常衰老而下降。在衰老小鼠的饮食中补充NAD合成的前体（如烟酰胺核糖 [nicotinamide riboside，NR] 和烟酰胺单核苷酸 [nicotinamide mononucleotide，NMN]），可将NAD⁺恢复到年轻时的水平。恢复的NAD⁺水平可激活细胞核和线粒体中的去乙酰化酶（Sirtuins）：激活线粒体SIRT3以增强线粒体抗活性氧损伤能力和脂肪酸代谢，同时激活细胞核SIRT1及SIRT6以促进DNA修复和表观遗传沉默²²。

· GLP-1受体激动剂：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是食物摄入后肠道分泌的一种肠促胰岛素激素，它通过刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌在葡萄糖稳态维持中发挥重要作用。在肠道、胰腺、心脏、大脑和肝脏中都发现了GLP-1受体，因此GLP-1对它们的功能都有影响。其中较为重要的一点是，GLP-1可通过与大脑下丘脑中的GLP-1受体结合，介导饱腹反应。目前已获得FDA批准的GLP-1受体激动剂药物包括司美格鲁肽、度拉鲁肽、阿必鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和替尔泊肽，这些药物因在人体临床试验中表现出的减重效果而广受关注。在小鼠中，有研究观察到GLP-1受体激动剂可能减缓或逆转大脑的衰老过程²²。

· 雷帕霉素（Rapamycin）：首次从复活节岛上的吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）中分离得到；复活节岛又名拉帕努伊岛（Rapa Nui），雷帕霉素因此得名。在当前的临床实践中，雷帕霉素是一种广泛使用的免疫抑制剂。雷帕霉素可抑制激酶复合物TORC1的活性；TORC1是营养感受器和细胞生长的驱动因子，当食物缺乏时，TORC1的活性受到抑制，进而使得细胞停止生长并激活自噬。此外，与二甲双胍类似，雷帕霉素和其类似物具有抑制衰老细胞释放SASP因子的作用。有研究显示，即便是已衰老的小鼠（给药起始年龄为600天，约等同于人类的60岁），雷帕霉素也可延长其中位寿命和最大寿命。值得注意的是，迄今为止的临床试验表明雷帕霉素可能是一把双刃剑，由于其对细胞生长的抑制，带来了诸如红细胞降低和伤口愈合能力减弱的副作用。关于雷帕霉素化学类似物的研究应聚焦于它对mTOR的选择性抑制效果，即抑制TORC1但不抑制TORC2以减少不良事件，并尝试降低其免疫抑制活性。此外，未来的探索方向也包括找到一种部分抑制TORC1的方法，在不干扰必要的细胞生长的情况下，逆转TORC1水平升高带来的衰老效应²²。

· 亚精胺（Spermidine）：亚精胺是一种天然的多胺，具有诱导自噬的能力。衰老的过程伴有自噬的下降，实验性抑制自噬足以加速小鼠的衰老，而刺激自噬可以延长小鼠的健康寿命和寿命。亚精胺可能通过激活自噬来激活限制衰老过程的核心机制，包括逆转受损的线粒体和变性的蛋白质²²。

· 选择性清除衰老细胞的药物（Senolytics）：此类化合物能选择性杀死衰老细胞而不破坏正常细胞。衰老细胞由于会分泌促炎细胞因子而具有可能的非细胞自主效应，并且对于细胞凋亡有抵抗性。清除衰老细胞可以钝化可能触发器官功能障碍的SASP。选择性清除衰老细胞的药物包括天然黄酮醇非瑟酮、达沙替尼（一种Src激酶抑制剂）与黄酮醇槲皮素联用、天然葡萄籽提取物多酚原花青素C1、某些热休克蛋白抑制剂、唑来膦酸（一种骨质疏松治疗药物）等²²。

· 益生菌（Probiotics）：益生菌是指与良好的健康结局相关的、定植于肠道的细菌。有益和有害肠道微生物的差异可能与以下几点有关：从肠道进入血液循环的细菌代谢物引起不同的免疫应答；摄入食物的不同细菌代谢；对肠道屏障的不同影响。衰老可能伴随着肠道微生物组向相对不利的细菌种类转变。定期口服益生菌可能有着降低系统性炎症并产生其他有益影响的潜力²²。

· 抗炎药物（Anti-inflammatories）：包括皮质类固醇、镇痛药（如阿司匹林和布洛芬）、抗促炎细胞因子或其受体的单克隆抗体等。抗炎药物可减弱促炎细胞因子的活性，从而减轻系统性炎症²²。

开展抗衰老临床试验的难点之一是“衰老”本身并未被定义为一个适应症，而是一系列衰老相关疾病的集合。如果把“衰老”定义为一种疾病，那么寿命或健康寿命是最直观的主要终点，但是随访时间将会过长、研究费用过高；解决方式是寻找一些被研究者广泛接受的衰老相关生物标志物作为研究终点。此外，Targeting Aging with Metformin（TAME）临床试验将探索另一种解决方案：观察单一药物二甲双胍对衰老相关的一系列慢性疾病或并发症的影响。TAME试验计划在美国14家研究中心招募3000多例65–79岁受试者，进行为期6年的试验²⁴。该研究由Nir Barzilai博士发起，美国老龄化研究协会（American Federation for Aging Research）资助。2015年，该临床试验获得FDA批准，但由于资金等原因，尚未有受试者入组的消息。

下表（表 1）中列出了一些III期或IV期的年龄相关性心血管疾病、癌症预防、神经退行性疾病等的干预性临床试验，可作为抗衰老药物研发的参考和理论依据。

▲表 1：部分III–IV期年龄相关性心血管疾病、癌症预防、神经退行性疾病等的干预性临床试验²²

当前已有研究表明，高压氧治疗在老年人群中可能具有显著的抗衰老作用。在一项前瞻性的临床试验中，受试者接受了3个月的每日高压氧治疗，其皮肤活检显示，治疗后皮肤的胶原蛋白密度、弹性纤维长度和血管数量均显著上升，而纤维碎片和组织衰老细胞明显减少；该研究首次证明了高压氧治疗可显著调节健康老年人群皮肤衰老的病理状态，其可能的机制包括血管生成和衰老细胞清除²⁵。来自同一个研究团队的另一项临床试验表明，64岁及以上的健康受试者在接受60次的每日高压氧治疗后，其全血样本中辅助性T细胞、细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和B细胞的端粒长度显著增加20%以上，并伴有衰老的辅助性T细胞和细胞毒性T细胞的明显下降²⁶。

其他具有开发潜力的抗衰老技术包括但不限于：基因疗法，利用基因替换、基因编辑或表观遗传修饰技术，抑制衰老相关的基因表达；干细胞疗法，用健康的细胞替代凋亡和坏死的细胞，以促进衰老组织器官的再生；组织工程，指将支架、细胞和生物活性分子组合成具有生理功能的组织，以达到修复、维持或提升受损组织及器官功能的目的；合成生物学，结合了工程学原理和生命科学，通过构建、设计和修改天然或人工的生物系统，以干预与衰老相关的生物过程。

全球有多个抗衰老研究中心活跃在抗衰老研究领域，下文列举了几个有代表性的研究中心。此外，也有不少高校设立了专门的抗衰老研究中心，例如成立于2004年的北京大学衰老研究中心²⁷。

美国国家老年研究所（National Institute on Aging），即NIA，建立于1974年，为美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）27个研究机构和中心之一²⁸。NIA旨在通过科学研究提高老年人群的健康，支持衰老相关的遗传学、生物学、临床、行为学、社会学及经济学研究，并关注着老年人群的需求和面临的挑战。NIA始终让自己保持在探索健康衰老本质的科学前沿，以延长人们的健康寿命。此外，NIA也是阿尔茨海默病及相关失智症研究领域的主导联邦机构²⁹。NIA支持着美国乃至世界各地的高校、医学中心和研究机构进行科研创新；在其马里兰州的巴尔的摩和贝塞斯达实验室开展研究；并积极向更广泛的学术界和公众分享知识、传播信息。

此外，通过小型企业创新研究（Small Business Innovation Research，SBIR）和小型企业技术转移（Small Business Technology Transfer，STTR）项目，NIA也为解决衰老和衰老相关疾病、阿尔兹海默病和相关失智症、美国老年人的特殊挑战和需求的产品提供资金支持，以协助其商业化²⁹。

1991年，美国国家医学院（National Academy of Medicine）的一份报告提出了一项挑战，呼吁建立至少10个专门从事衰老研究的中心。1999年，Buck Institute for Research on Aging成立，成为了美国第一个完成这项挑战的研究中心，是世界上唯一专注于衰老生物学的研究机构。Buck Institute的总部位于美国加利福尼亚州马林郡（Marin County）的诺瓦托（Novato），得名于慈善家Beryl Hamilton Buck；Buck夫人于1975年去世后将大部分遗产留给了旧金山基金会，并要求基金会将这些资金用于慈善事业，包括帮助马林郡的老年居民解决问题³⁰。

Buck Institute的研究聚焦于以下领域：人工智能与计算生物学，衰老的基本机制，衰老相关癌症，细胞应激与疾病，锻炼、营养及代谢，女性生殖长寿，线粒体与生物能量学，神经退行性病变与大脑衰老，衰老与炎症，以及干细胞与再生医学³¹。Buck Institute的资金情况总体呈上升趋势（图 3），充裕的、持续增长的资金对研究质量至关重要³²。

▲图 3：Buck Institute历年资金情况³²

中国抗衰老促进会是在国家民政部登记注册、由民政部主管的全国性、专业性、非营利性的国家一级社团组织，总部位于北京³³。作为跨行业、多部门、宽学科的抗衰老团体，中国抗衰老促进会的主要任务包括组织抗衰老调研、开展抗衰老宣传、发展抗衰老会员、培训抗衰老人才、开发抗衰老产品、推广抗衰老技术、提供抗衰老服务、进行抗衰老合作交流。中国抗衰老促进会现任理事长为刘仁富，兼任健康大视野杂志社主编，曾任国家卫生部新闻处处长³³。由中国抗衰老促进会主办的“第三届中国抗衰老大会暨新质生产力推动抗衰老产业发展高峰论坛”将于2024年9月12日至13日在山东国际会展中心召开³⁴。

根据PitchBook数据，截至2023年10月5日，全球共有812家抗衰老/长寿领域相关公司。其中，高达60%的公司位于美国，其次是英国（10%），而仅有9%的公司位于中国、日本、新加坡等亚洲国家（图 4），展现了抗衰老相关公司地域分布的极度不平衡性³⁵，侧面体现了各国对抗衰老领域的关注和投入程度上存在很大差异。随着人口老龄化的加速，我们希望未来学术界和产业界对抗衰老领域能有更多重视，辅以有力的支持性政策，共同推动健康老龄化社会建设。

▲图 4：按所在地分类的所有长寿领域相关公司³⁵

抗衰老研究领域在全球范围内吸引了多个渠道的大量资金投入，侧面印证了当前全球对抗衰老研究的重视，以及对抗衰老技术商业化前景的信心。

根据PitchBook截至2023年10月5日基于812家公司的数据分析，抗衰老/长寿产业的融资历史展现出明显的增长与回撤浪潮：2013年的融资额仅为5.4亿美元，随后在2014和2015年分别增长至40.6和39.7亿美元，却在2016和2017年回落至16.8和16.0亿美元；在2018至2022年间，基本呈上升态势，在2021年跃升至最高点79.4亿美元（图 5）³⁵。到2022年，尽管资本市场存在波动，但抗衰老领域的融资额仍维持在71.8亿美元，仅稍有回落，彰显了业界对抗衰老/长寿相关产业持续高涨的热情。

▲图 5：2013–2022年按融资总额计算的长寿领域相关公司融资活动情况³⁵

按抗衰老/长寿相关的细分领域分析融资情况，截至2023年10月5日，长寿相关药物/靶点发现平台已成为细分领域中的领跑者，筹集了1.5亿美元的资金；长寿相关药物紧随其后，获得了1.2亿美元的资金；之后是长寿相关诊断技术，筹得1.0亿美元资金（图 6）³⁵。

▲图 6：按长寿相关研究领域计算的融资总额³⁵

根据NIH预算办公室披露的数据，近10年来，NIH从美国国会收获的拨款呈稳定增长态势；NIA作为NIH的下属机构，也随之享有逐年攀升的财政支持³⁶。不过，当对比NIH和NIA在过去10年间所得拨款的增长百分比变化时，我们不难发现NIA获得拨款的增长率远超NIH：从2015年至2024年，NIH得到的拨款增幅为61%，而NIA则实现了高达276%的激增（图 7）。NIA更为陡峭的拨款增长曲线意味着NIH对于抗衰老研究日益提升的重视程度，以及逐渐前移的资源分配优先级。

▲图 7：美国国立卫生研究院和美国国家老年研究所近10年所得拨款增长百分比变化³⁶

Hevolution基金会：沙特皇室于2022年6月宣布为Hevolution基金会每年注资10亿美金，且将连续支持20年（即200亿美金）³⁷。Hevolution基金会得名于“健康”（Health）和“进化”（Evolution），成立于2021年，是全球首家专注于资助抗衰老药物研发的非营利性机构，总部位于沙特首都利雅得³⁸。

中国抗衰老发展基金：针对当前全球日益严重的人口老龄化趋势，以及社会中未富先老、未老先衰现象的加剧，中国抗衰老促进会成立了中国抗衰老发展基金，旨在凝聚社会各界力量，全面实施抗衰老战略，促进抗衰老产业发展。该基金主要用于开展抗衰老的宣传和评选活动，以及抗衰老技术和产品的研发³⁹。

随着更多资金的涌入，抗衰老研究有望加速取得突破，从而惠及全球范围内的老年人群。同时，抗衰老研究领域也在等待更多生物医药方面的专业投资人的入场。然而，尽管资金充足，抗衰老研究仍面临着诸多挑战，比如研究终点的选取是否合理、抗衰老技术的伦理问题、以及将早期研究成果转化到临床阶段时的不确定性。

目前“衰老”本身仍不是一种监管机构明确定义的适应症，且当前仍没有一种理想的、公认的生物标志物可作为抗衰老临床研究的主要终点。如果“衰老”始终无法被监管机构定义为一种疾病，或无法用一系列年龄相关的慢性疾病或并发症作为“衰老”的替代，那么未来抗衰老的研究方向以及产品定位是走向治疗性质的药品和医疗器械，抑或是走向预防性质的保健品，这一点仍不够明朗。抗衰老药物的治疗策略往往是分子层面、细胞层面或系统性的调控，但落实到具体的年龄相关疾病的疗效上却不尽如人意。目前的抗衰老研究领域在等待第一个极具代表性的临床试验成功开展，以及第一个成功上市的治疗性产品出现，为整个研究领域指明方向。

以下几点是目前业界公认的抗衰策略：

研究基金的投入：虽然近年来欧美国家对抗衰老技术的投资比其他生命科学领域的投资显著增多，但随着全球老龄化的进程，需要继续加大对抗衰老研究的投资力度，力争在理解和对抗衰老过程中取得更大的突破。

公众意识的教育：教育公众有关抗衰老策略及其背后的科学原理，以促使人们在健康和生活方式上做出更明智的决定，从而促进老年群体向着健康的、少或无慢性病负担的群体转变。

政策和监管：制定适度、严格的政策和规范，综合考虑科学严谨性和伦理等方面，来指导抗衰老技术的发展，包括生理年龄判断、抗衰老药物和人工智能技术的发明、发展、审批和使用。这些对于确保抗衰老研究的安全性和有效性至关重要，从而最大化这些科学进步所带来的好处。