【2024 EHA】通过早期预防性干预处理，CAR-T细胞疗法有望实现门诊给药

CAR-T细胞疗法，包括Axi-cel和Brexu-cel，在R/R NHL中具有可观的治疗前景。过去，考虑到严重不良事件（AEs）的发生风险，如细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)，CAR-T细胞疗法需在住院期间进行。Axi-cel和Brexu-cel获批后，在AE管理方面进行了改善，从而支持门诊用药。CAR-T细胞疗法的门诊管理有助于提高医疗系统的能力、资源利用率和治疗机会。这两项研究针对在门诊环境中使用CAR-T细胞疗法的安全性和可行性进行了探索性分析。

在ZUMA-24中，研究纳入了经≥1线治疗（包括抗CD20和蒽环类药物）后复发/难治性、美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0-1分的患者，所有患者经组织学确诊为LBCL。根据机构门诊监测指南，患者在接受Axi-cel回输和预防性激素使用后住院观察≥7天，观察是否出现CRS、神经事件（NE）以及由主治医生决定的其他标准的不良事件。研究主要终点为CRS和NE的发生率及其严重程度，关键附加终点为CRS与NE发生率和持续的时间，住院发生率以及住院治疗的时间，客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和CAR-T细胞扩增等。

在真实世界中，2018年1月至2022年12月期间，研究纳入了在罗切斯特梅奥诊所接受Axi-cel或Brexu-cel治疗的R/R NHL患者，随访至2023年11月。安全性结果和医院资源使用情况根据毒性管理策略（早期或晚期）和治疗环境（住院或门诊）进行描述性分析。通过多因素逻辑回归评估患者基线特征与疾病特征之间的关系。对接受门诊Axi-cel治疗的LBCL患者进行亚组分析，评估早期管理期（EMP）与晚期管理期（LMP）的安全性、住院时间和疗效。DOR、PFS、OS以及初始CRS和ICANS缓解的累积发生率通过Kaplan-Meier估计值进行描述。

表1 CRS和NE的发生率及其严重程度

此外，80%的患者发生≥3级不良事件，80%的患者发生任意级别的严重事件，最常见的≥3级不良事件是血细胞减少（中性粒细胞计数减少[n=12]和白细胞计数减少[n=9]）。

28例（93%）患者发生住院治疗，住院天数范围2-44天。4 例（13%）患者入住重症监护室（ICU），入住天数范围为2-8天（表2）。

表2 住院原因

在所有接受治疗的患者中，ORR为83%（95% CI，65%-94%）。CR率为67%（95% CI，47%-83%），见图1。

图1 接受治疗患者的最佳缓解率及最佳缓解率的敏感性分析

CAR-T细胞扩增的中位峰值和曲线下面积分别为 40.8 cells/µL（范围，3.9 cells/µL -696.7 cells/µL）和 298.8 cells/µL×天数（范围，43.9 cells/µL -4969.4 cells/µL），见图2。

图2 CAR-T细胞的扩增

在真实世界中，155例患者纳入了研究，16例（10%）为住院回输患者，139例（90%）为门诊回输患者，其中131例患者（94%）接受了Axi-cel治疗，8例患者（6%）接受了Brexu-cel。

对两组患者进行安全性分析（表3）。回输后30天内，在接受门诊Axi-cel治疗的LBCL患者中，83%发生CRS（3%为≥3级），51%发生ICANS（17%为≥3级）。EMP 与 LMP 相比，回输后 30 天内的首次发生CRS 和 ICANS 之间无显著差异（CRS：76% vs 85%，P>0.05；ICANS：40% vs 54%，P>0.05）。与 LMP 相比，EMP的中位CRS 缓解时间更短（5天 vs 4天，P<0.05），且发生CRS和ICANS的患者中糖皮质激素治疗比例更低（38% vs 60%，P=0.054）。

表3 门诊接受Axi-cel治疗的LBCL患者的CRS和ICANS

在回输30天内，仅在 LMP 患者中观察到 ICU 就诊情况，没有 EMP 患者入住 ICU（23% vs 0%，P<0.01）。

对两组患者进行疗效分析（图3）。EMP 的中位随访时间为 16.5月（95% CI，12.6个月-17.3个月），LMP 为 41.0月（95% CI，30.2个月-51个月）。EMP的最佳ORR（bORR）为88%（CR率为84%），LMP的bORR为76%（CR为59%）。在EMP组，未达到中位DOR、PFS和OS。在 LMP组，中位DOR、PFS和OS分别为 12.9个月、4.3个月和 22.5个月。

图3 门诊LBCL患者接受Axi-cel治疗的疗效结局

ZUMA-24研究证实了门诊Axi-cel回输的总体安全性、疗效、CAR-T扩增均与既往研究一致，且ICU入住率较低，中位住院时间在数值上较短。而真实世界研究中，Axi-cel 门诊给药后，EMP组早期CRS解决得更快，住院时间更短，且无入住ICU病例。与LMP组相比，EMP组改善了R/R NHL门诊患者的疗效和安全性结局。

综上所述，对于R/R NHL患者，在不增加不良事件的情况下，门诊输注Axi-cel是可行的。早期预防性干预策略可降低重度CRS和NE发生率，有助于患者的长期生存获益。

参考文献：

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