MAP2K4靶点介绍_摩熵医药(原药融云)

MAP2K4靶点介绍

MAPK通路与多种肿瘤类型相关。KRAS和BRAF是MAPK通路中的两个主要致癌驱动因素，已有很多临床药物。抑制下游MEK 和 ERK诱导肿瘤消退的研究也有很多。近期发表在Cell上的一篇文章提到小分子药物HRX-215能够促进大型肝脏切除术后肝脏的愈合与再生。在小鼠和猪肝切除模型中，MKK4i增加了肝再生，在致命的85%肝切除模型中允许猪存活，并在肝脏疾病小鼠模型中显示出抗脂肪变性和抗纤维化作用^【1】。另外也有报道表明抑制 MAPK 通路和阻断 JNK-JUN 信号传导之间存在合成致死相互作用^【2】。由以上内容表明MAP2K4是一个潜在的治疗靶点。

MAP2K4是一种双特异性激酶，它即可以磷酸化丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基，也可作为MAPK激酶级联的第二信使。MAP2K4蛋白包括激酶结构域(KD)（102-367），C-和N terminal结构域。C端DVD结构域（364-387），可与上游MAP kinase kinase kinases (MAP3K1/MAP3K11)结合，进而磷酸化MAP2K4 257的丝氨酸和261位的苏氨酸。N端D结构域（37-52），为底物识别结构域。MAPK经典通路共有4条：ERK、JNK、p38和BMK1，MAP2K4参与两条经典MAPK通路：JNK和p38 MAPK。JNK通路由JNK、MAP2K (MKK4/MKK7)和MAP3K（如 ASK1、TAK1、MEKK1或MLK3）组成。JNK磷酸化激活后可以作用下游多种转录因子（例如：JUN、ELK1、ETS2等）和激酶（主要是MNK），产生促进生长、分化、存活、凋亡等多种生理效应^【3】。

MAP2K4靶点筛选服务

爱思益普可提供MAP2K4靶点筛选服务。MAP2K4采用ADP-Glo方法进行筛选。ADP-Glo是一种通过量化激酶反应期间产生的 ADP 的量来测量激酶活性的方法，也是一种通用、均相、高通量筛选的方法。该测定分两步进行：首先，在激酶反应后，加入 ADP-Glo™ 试剂以终止激酶反应并耗尽剩余的 ATP。其次，加入激酶检测试剂将ADP转化为ATP，新合成的ATP通过荧光素酶反应测得信号。

小结

爱思益普团队不仅可以提供MAP2K4生化评价体系，同时具有丰富细胞、DMPK等研究经验，致力于在生化、ADME、PK/PD、体内药理学等生物学领域为客户提供一体化的服务。

参考文献

1．Zwirner S, Abu Rmilah AA, Klotz S, Pfaffenroth B, Kloevekorn P, Moschopoulou AA, Schuette S, Haag M, Selig R, Li K, Zhou W, Nelson E, Poso A, Chen H, Amiot B, Jia Y, Minshew A, Michalak G, Cui W, Rist E, Longerich T, Jung B, Felgendreff P, Trompak O, Premsrirut PK, Gries K, Muerdter TE, Heinkele G, Wuestefeld T, Shapiro D, Weissbach M, Koenigsrainer A, Sipos B, Ab E, Zacarias MO, Theisgen S, Gruenheit N, Biskup S, Schwab M, Albrecht W, Laufer S, Nyberg S, Zender L. First-in-class MKK4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure. Cell. 2024 Mar 28;187(7):1666-1684.e26.

2. Mark Wade, Emiliano Tamanini, Mathieu Unbekandt, Nicola Wallis, John Lyons, Joanne Munck, Andrew Woodhead, Patrick Schopf, Jessie Stow, Charlotte East, Mellissa Clark, Jeffrey St. Denis, Puja Pathuri. Targeting MAPK-driven tumors via inhibition of MAP2K4 [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 5902.

3. Kamiyama M, Naguro I, Ichijo H. In vivo gene manipulation reveals the impact of stress-responsive MAPK pathways on tumor progression. Cancer Sci. 2015 Jul;106(7):785-96.

公司介绍

北京爱思益普生物科技股份有限公司 2010年创建，致力于打造靶点驱动的药物发现生物学平台。作为创新型CRO+的探索者，爱思益普专注于以“新靶点、新方法、新技术”解决创新药从靶点发现到候选化合物确认阶段的生物学和成药性的挑战；同时，爱思益普融合临床医学和生物学的专业团队，基于对疾病生物学及药物研发逻辑的深入理解，建立药物发现“一体化”的生物学平台为客户提供综合解决方案。爱思益普关注新药研发企业对质量、效率和成本的需求，用专业的生物学技术和高效的沟通帮助客户提高新药研发的效率及成功率。

爱思益普建立的技术平台包括：

1、基于靶点的药物筛选平台：建立了超过1500种药物靶点，涵盖大多数离子通道，GPCR，激酶和非激酶靶点以及近万个实验方法，建立了从生物物理学、生物化学、细胞生物学、电生理学平台以及各种多平台和高通量筛选技术。

2、体外和体内药效筛选评价平台：包括肿瘤、免疫、心血管、中枢神经系统、代谢基于细胞、组织或动物模型的药效学评价。

3、早期成药性筛选评价平台：包括药物发现阶段ADME和PK研究，以及药物脱靶效应筛选（hERG，safety panel，激酶谱等）

4、新分子平台：专注于ADC、多肽、蛋白降解、小核酸、细胞治疗等多种新分子的药物发现研究。