tpCR达55.7%，ORR达92.9%！特瑞普利单抗联合疗法在早期三阴性乳腺癌新辅助治疗中成功应用

白蛋白 PD1 复旦大学

君实医学

07/16

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近日，由复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授牵头开展的一项剂量密集型表柔比星联合环磷酰胺序贯白蛋白紫杉醇联合抗PD-1单抗特瑞普利单抗用于三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助治疗的II期临床研究——NeoTENNIS研究成果发表在《柳叶刀》子刊——《临床医学》(eClinicalMedicine）期刊1。该研究是首个也是目前样本量最大的报告抗PD-1单抗联合去铂化疗降阶梯新辅助治疗早期TNBC的疗效和安全性的II期研究。结果显示，在早期TNBC患者中，新辅助化疗中加入特瑞普利单抗短程治疗显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，总病理完全缓解率（tpCR）达到了55.7%，总体客观缓解率（ORR）达92.9%，且安全性可管理，为不适用含铂化疗的该类患者提供了一种潜在治疗新选择。考虑到本研究中62.9%为III期患者以及仅接受免疫治疗12周，该结果尤为显著，未来值得更大规模的随机对照试验进一步研究。此前，该研究结果荣登2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS，壁报编号#PO2-03-05），引起广大学者关注和讨论（点击了解详细报道）。

本文通讯作者是复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授，贺敏、郝爽、马林晓曦、修秉虬为本文共同第一作者。

来源：eClinicalMedicine

TNBC是一类缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PgR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达的乳腺癌，占新发乳腺癌病例的10-20%。TNBC具有内脏转移发生率高，早期复发风险高，预后差等特点，II-III期TNBC患者首选新辅助化疗（NAC）联合手术治疗。近年来，越来越多的证据表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）与NAC联合使用时，较单独NAC更能提高病理完全缓解（pCR）率。然而，免疫治疗的最佳持续时间以及可靠预测早期TNBC治疗反应的生物标志物的识别仍不清楚，亟需进一步探索和优化免疫联合治疗方案和模式。

特瑞普利单抗作为我国首个获批用于PD-L1阳性晚期TNBC一线治疗的国产抗PD-1单抗，其在晚期TNBC患者一线治疗中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和生存获益，实现了我国晚期TNBC免疫治疗“从0到1”的突破。而其在TNBC新辅助治疗中的应用，值得进一步评估。该II期研究旨在探索一种新的化疗联合免疫疗法降阶梯治疗，即新辅助化疗阶段使用含蒽环类药物化疗后行白蛋白紫杉醇联合特瑞普利单抗短程治疗早期TNBC的有效性、安全性和可行性。

研究设计

该研究是一项单臂II期临床研究（NCT04418154），采用Simon二阶段设计，纳入既往未接受过化疗或免疫治疗的IIA-IIIC期原发非转移性TNBC女性患者（临床分期：cT2-T4, cN0-N3, M0），接受表柔比星（90 mg/m2，iv，Q2W，d1）和环磷酰胺（600 mg/m2，iv，Q2W，d1）治疗4个周期（14天为一个周期），随后接受特瑞普利单抗（240 mg，iv，Q3W，d1）联合白蛋白紫杉醇（125 mg/m2，iv，Q3W，d1、d8和d15）新辅助治疗4个周期（21天为一个周期），直至疾病进展、出现不可耐受的毒性等情况。新辅助治疗结束后6周内患者接受根治性手术（±辅助治疗）。研究主要终点为经研究单位病理评估中心确认的tpCR率，定义为乳腺和腋窝淋巴结无浸润性癌细胞（ypT0/Tis ypN0）。次要终点包括乳腺病理完全缓解 (bpCR, ypT0/is)率，根据RECIST 1.1标准评估的ORR，保乳手术率，无事件生存期（EFS），免疫相关生物标志物和安全性等。

研究结果

该研究于2020年6月9日至2022年3月24日期间，在复旦大学上海癌症中心共入组70例TNBC患者，所有患者均接受了至少一次研究治疗，并纳入全分析集（FAS）和安全性分析集。中位年龄为51（范围：23-70）岁，60.0%（42/70）的患者为绝经后，27例（38.6%）患者为cT3-4期，44例（62.9%）患者疾病分期为III期。92.9%（65例）的患者基线时存在淋巴结受累，其中72.9%（51例）经病理证实。50例（71.4%）患者为CD8+淋巴细胞浸润高水平（CD8水平≥10%）。66例（94.3%）患者完成新辅助治疗，所有患者均接受了手术治疗。

联合特瑞普利单抗新辅助治疗，tpCR达55.7%，ORR达92.9%

特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗后，39例（55.7%，95% Cl: 43.3-67.6）患者达到tpCR，其中41例（58.6%，95% Cl: 46.2-70.2）患者实现bpCR（表1）。tpCR探索性亚组分析详见图1。达到RCB-0/1级和MP系统分级5级的患者比例分别为65.7%和58.6%。在完成治疗后，18.6%和74.3%的患者分别达到完全缓解（CR）和部分缓解（PR），总人群ORR达92.9%。

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表1 整体队列疗效终点（n=70）

图1 各亚组中达到总病理完全缓解的患者百分比差异分析

12.9%（9例）患者进行了保乳手术联合腋窝清扫，另有12.9%（9例）患者进行了保乳手术联合前哨淋巴结活检。而16例（22.9%）患者接受了乳房切除术并立即使用自体皮瓣、扩张器或植入物进行重建。截至2023年7月30日，EFS尚未成熟。

生物标志物分析

研究者通过对30名患者在基线和完成四个周期的表柔比星-环磷酰胺化疗后进行切割针活检（core needle biopsy），探索了诱导化疗是否能激发抗肿瘤免疫反应。结果显示，化疗后患者的CD8+淋巴细胞浸润显著上调（Δ=0.12，95% CI 0.03-0.21，P=0.0108），表明诱导化疗可以增强肿瘤微环境中的免疫反应。此外观还察到Ki-67指数和FOXC1表达在化疗后显著下调（Ki-67：Δ=-0.28，P<0.0001；FOXC1：Δ=-0.07，P=0.0399），但AR表达没有显著变化。
随后，研究者进行了临床和基因组分析以探索可能预测治疗疗效的生物标志物。结果显示，CD8+淋巴细胞浸润高水平的患者更容易实现tpCR（66.0% vs. 30.0%，如图2A），具有高间质肿瘤浸润淋巴细胞(sTILs)的患者（84.6% vs. 44.0%，如图2B）和高Ki-67指数患者（66.7% vs. 39.3%，如图2C）中也观察到较高的tpCR率。

安全性方面，特瑞普利单抗联合疗法总体安全性良好，未发现新的安全信号

治疗期间，16例(22.9%)患者发生了3级或以上的治疗相关不良事件(TRAEs)，这一比例低于既往III期新辅助临床试验中报告的比例。8例(11.4%)患者发生了可能与特瑞普利单抗相关的免疫相关不良事件(irAEs)，主要是由转氨酶水平升高和低级别甲状腺功能减退引起。未发生治疗相关死亡事件。

研究结论

本研究表明，在早期TNBC患者的新辅助治疗中，加入特瑞普利单抗短程治疗具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性，值得更大规模的随机对照试验来验证该研究的发现。

参考文献

HE M, HAO S, MA L, et al. Neoadjuvant anthracycline followed by toripalimab combined with nab-paclitaxel in patients with early triple-negative breast cancer (NeoTENNIS): a single-arm, phase II study [J]. eClinicalMedicine, 2024, 74: 102700.

关于特瑞普利单抗注射液（拓益^®）

特瑞普利单抗注射液（拓益^®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。

特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批10项适应症：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有6项获批适应症纳入《国家医保目录（2023年）》，是目录中唯一用于治疗黑色素瘤的抗PD-1单抗药物。2024年4月，香港卫生署药物办公室受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请。

在国际化布局方面，特瑞普利单抗已作为首款鼻咽癌药物在美国获得批准，其在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌、小细胞肺癌领域获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和5项孤儿药资格认定。

2022年12月和2023年2月，欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健品管理局（MHRA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗以及联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗的上市许可申请（MAA）。2023年11月和2024年1月，澳大利亚药品管理局（TGA）和新加坡卫生科学局（HSA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请，其中TGA授予1项孤儿药资格认定，HSA授予1项优先审评认定。