PARP1选择性抑制剂的“临床优势”

2024年 AACR会议，关于PARP1/2选择性抑制剂临床数据终于被披露，PARP1/2选择性抑制剂在同源重组修复缺陷型乳腺癌患者中显示出临床益处。

PARP（poly ADP-ribose polymerase），聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶，通过对蛋白的聚ADP核糖基化参与蛋白质翻译后修饰。这种翻译后修饰对于DNA损伤修复是十分关键的，PARP被损伤DNA激活后，会催化聚ADP核糖形成，招募DNA修复蛋白到DNA损伤处进行修复；体内同样还有一些蛋白对DNA损伤修复是十分关键的，BRCA1/2在同源重组-双链DNA损伤修复途径中发挥作用。在BRCA缺陷细胞中，PARP被抑制时会引起细胞内SSBs不能及时修复而堆积，使得复制叉崩解并产生大量的DSBs，由于DSBs不能被BRCA1/2等参与的HR进行及时准确的修复，使得细胞死亡概率大大增加。PARP抑制剂也是首个利用“合成致死”概念在临床上取得成功的药物。

尽管PARP抑制剂研发进度迅速，且PARP抑制剂在治疗上效果明显。但是由于已上市药物对PARP1/2均有很好的抑制效果，导致其临床应用时需要服用较高的剂量。AZD5305是阿斯利康开发的第二代PARP1抑制剂，AZD5305是一种PARP1特异性的抑制剂，故其毒性较其他PARP抑制剂低，可以以更高剂量给药。从2024 AACR公开的数据来看，接受治疗的乳腺癌患者中，客观缓解率48.4%，中位无进展生存期为9.1个月；观察到的不良事件严重程度与其他PARP抑制剂相比更加轻微。

针对AZD5305进行生化方法开发验证，发现AZD5305在PARP1/2的聚腺苷酸二磷酸核糖基活性实验中，均有很好的抑制效果，对于AZD5305在PARP1/2上选择性区分度不够。ICE利用AZD5305专利中的tracer进行了改造，优化，目前已优化出FP（荧光偏振）的方法进行PARP抑制剂的筛选，该方法可以均相且快速的进行化合物的筛选。

在tracer上标记绿色荧光基团，分子旋转速度快，发射光相对激发光平面将去偏振化，和蛋白结合后，分子-蛋白复合物旋转慢，检测的荧光偏振值高。当抑制剂和PARP结合时，阻断了PARP-tracer的结合，荧光偏振值低。

PARP FP 实验原理

验证数据：

ICE还提供PARP活性家族panel筛选服务以及对应的检测试剂盒产品。

详细的实验报告，所有条件均经过优化以及阳性药验证

爱思益普建立的技术平台包括：

1、基于靶点的药物筛选平台：建立了超过1500种药物靶点，涵盖大多数离子通道，GPCR，激酶和非激酶靶点以及近万个实验方法，建立了从生物物理学、生物化学、细胞生物学、电生理学平台以及各种多平台和高通量筛选技术。

2、体外和体内药效筛选评价平台：包括肿瘤、免疫、心血管、中枢神经系统、代谢基于细胞、组织或动物模型的药效学评价。

3、早期成药性筛选评价平台：包括药物发现阶段ADME和PK研究，以及药物脱靶效应筛选（hERG，safety panel，激酶谱等）