中位OS达21.1个月，刷新长生存记录！特瑞普利单抗联合疗法一线治疗晚期小细胞肺癌取得突破性进展

近期，由中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授团队开展的一项特瑞普利单抗联合索凡替尼和化疗（依托泊苷+顺铂，EP）一线治疗晚期小细胞肺癌（SCLC）的Ib/II期临床研究最新数据在国际著名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，STTT）（IF=40.8）上发表[1]，或将为晚期SCLC患者带来新的长生存曙光。结果显示，特瑞普利单抗联合索凡替尼和EP的四药三联方案一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），客观缓解率（ORR）达97.1%，疾病控制率（DCR）为100%，中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月，中位总生存期（mOS）达21.1个月，是迄今为止报道的晚期SCLC一线治疗临床试验中最长中位生存期，刷新患者生存获益。此前，该研究初步数据先后入选2022年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（ESMO-IO）和2023年ESMO-IO（点击查看详细内容），在国际大会展露锋芒。

中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授为本文的共同通讯作者，张亚雄副主任医师、黄岩主任医师、杨云鹏主任医师、赵媛媛主任医师、周婷副主任医师为本文共同第一作者。

图片来源：STTT官网

研究背景

SCLC约占肺癌的13-15%，是一种恶性程度高、侵袭性强、早期易发生远处转移的神经内分泌恶性肿瘤，大多患者初诊时已处于广泛期，预后较差。在过去30年里，传统化疗（依托泊苷+铂类）一直是初治ES-SCLC患者最常用方案，但mPFS仅为4-5个月，mOS为10个月。近年来，随着免疫疗法的发展，ES-SCLC一线治疗迎来了突破性进展。多项III期随机对照临床试验证实PD-(L)1抑制剂联合依托泊苷+铂类的疗效显著优于依托泊苷+铂类双药方案，其中特瑞普利单抗联合依托泊苷+铂类一线治疗ES-SCLC达到PFS和OS双终点阳性结果（mPFS为5.8个月，mOS提高至14.6个月），已于2024年6月获批成为ES-SCLC一线标准疗法。目前而言，化疗联用免疫治疗的积极成果有效改善了ES-SCLC的治疗现状，但在一线治疗方面仍需不断探索以进一步提高生存获益。

研究设计

该研究是一项单中心、单臂、开放标签、Ib/II期临床研究（NCT04996771），研究包括“3+3”剂量递增阶段（Ib期）和剂量扩展阶段（II期），纳入既往未接受过系统治疗的IIIB-IV期ES-SCLC患者，接受索凡替尼（200 mg/天，po，qd）、特瑞普利单抗（240 mg，iv，d1）、依托泊苷（100 mg/m²，iv，d1-3）和顺铂（25 mg/m²，iv，d1-3）治疗4周期，每3周为一个周期，之后继续接受索凡替尼联合特瑞普利单抗维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究主要终点为PFS，次要终点包括ORR、DCR、缓解持续时间（DOR）、OS和安全性。

研究结果

患者入组情况及基线特征:

自2021年12月至2023年8月，研究共入组39例患者（Ib期，n=6例；II期，n=33例）。38例患者接受了至少1个周期的治疗并纳入安全性分析，35例患者纳入疗效分析（3例患者在疗效评估期间失访）。入组患者中位年龄为64岁，82.1%的患者为男性，64.1%的患者有吸烟史。89.7%的患者为IV期，其中常见的远处转移病灶包括肝脏（33.3%）和骨骼（30.8%）。

治疗疗效:

35例可评估患者中，ORR达97.1%，DCR为100%，所有患者实现肿瘤缩小（图1）。

图1. 靶病灶从基线变化的最佳百分比

中位随访时间为21.3个月（4.6-28.9个月），mPFS为6.9个月（95%CI：4.6-9.2个月），6个月和12个月的PFS率分别为50.44%和27.69%（图2）。中位DOR为5.0个月 (95% CI: 3.6–6.4个月)。

图2. PFS的Kaplan-Meier曲线

mOS达21.1个月（95%CI：12.1-30.1个月），12个月、18个月和24个月的OS率分别为66.94%、51.39%和38.54%（图3）。

图3. OS的Kaplan-Meier曲线

亚组分析显示，无肝转移、无骨转移或无脑转移患者的mPFS显著更长。

生物标志物分析：

肿瘤组织的基线Ki-67水平对肿瘤缩小率、PFS和OS无显著影响，血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)和胃泌素释放前肽(ProGRP)的水平对肿瘤缩小率和PFS也无显著影响。但低水平NSE或ProGRP的患者的mOS显著更长(27.1个月 vs 11.4个月，p=0.0392；NR vs 12.9个月，p=0.0225)（图4）。

图4. 根据Ki-67、NSE、ProGRP基线水平分层的肿瘤缩小率和Kaplan-Meier曲线

此外，PD-L1阳性或肿瘤突变负荷（TMB）高的患者，显示出更长的PFS和OS（图5）。

图5. 根据PD-L1和TMB基线状态分层的PFS和OS泳道图

安全性：

安全性方面，≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率为63.2%，最常见的TEAE（发生率≥20%）包括贫血（68.4%）、蛋白尿（63.2%）、白细胞计数减少（52.6%）、脱发（52.6%）和腹泻（50.0%），无非预期不良事件发生。

研究结论

本研究首次探索了抗血管生成疗法联合抗PD-1疗法与化疗用于ES-SCLC患者一线治疗的有效性和安全性。该四药三联方案展现出卓越的疗效，将mOS提高至21.1个月，且安全性可管理，有望成为晚期SCLC一线治疗极具潜力的治疗新选择。

参考文献：

Zhang Y, Huang Y, Yang Y, et al. Surufatinib plus toripalimab combined with etoposide and cisplatin as first-line treatment in advanced small-cell lung cancer patients: a phase Ib/II trial. Signal Transduct Target Ther. 2024 Sep 27;9(1):255.

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特瑞普利单抗注射液（拓益^®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。

特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批10项适应症：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有6项获批适应症纳入《国家医保目录（2023年）》，是目录中唯一用于治疗黑色素瘤的抗PD-1单抗药物。2024年4月，香港卫生署药物办公室受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请。

在国际化布局方面，2023年10月，特瑞普利单抗已作为首款鼻咽癌药物在美国获批上市。2024年9月，特瑞普利单抗用于晚期鼻咽癌和食管鳞癌的一线治疗获得欧盟委员会批准上市。此外，英国药品和保健品管理局（MHRA）受理了特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗以及联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗的上市许可申请，澳大利亚药品管理局（TGA）和新加坡卫生科学局（HSA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请。