今年 6 月 14 日，默沙东在 ClinicalTrials.gov 上发布了一条新条目。该研究编号为 TroFuse-020，是该公司在约 8 个月内为与科伦生物合作的 sacituzumab tirumotecan（也称为 sac-TMT 或 MK-2870）进行的第 10 次全球 3 期试验。Sac-TMT 是一种抗体-药物偶联物 (ADC)，靶向 TROP2。TROP2 是一种在许多肿瘤中过度表达并在促进癌症方面发挥作用的蛋白质，在正常细胞中的存在相对较少。这仅仅是其中一部分既定的研究。默沙东研究实验室全球临床开发主管兼首席医疗官 Eliav Barr 在最近一次试验注册前的采访中表示，公司正在秘密策划针对这种药物的一系列关键试验。面对其明星产品 Keytruda 即将失去专利保护，再加上《通货膨胀削减法案》（IRA）规定的降价时间即将到来，默沙东不得不放手一搏。根据 IRA，ADC 等生物制剂在首次获批后 13 年内将接受医疗保险价格谈判。这一时间线给药物开发商增加了压力，他们必须尽早推出尽可能多的适应症，以便在可能的价格折扣到来之前收回投资并实现利润最大化。还有一个原因是，吉利德和阿斯利康两大巨头也是其强劲的竞争对手。吉利德于 2020 年推出首个靶向 TROP2 的 ADC 药物 Trodelvy；阿斯利康和合作伙伴第一三共的 datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）很可能是该类药物中第二个进入市场的药物，其已申报针对 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌，非鳞状 NSCLC 适应症的上市申请。此外，阿斯利康/第一三共和吉利德都在为各自的产品开展广泛的 3 期临床试验。这三家领跑者总共披露了 33 项跨国 3 期临床试验，其中包括 11 项 Trodelvy 试验和 12 项 Dato-DXd 试验。这些试验可能已完成、正在进行或计划中。从全球层面来看，根据今年 4 月份发表在 Nature Reviews Drug Discovery 上的一篇综述，针对 TROP2 共有 16 种候选药物处于临床开发阶段，是继 HER2 之后第二热门的 ADC 靶点。（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
上述三家大型制药公司的 TROP2 药物都是通过交易获得。Trodelvy 是吉利德 2020 年斥资 210 亿美元收购自 Immunomedics；同年早些时候，阿斯利康通过在两年内向第一三共支付 10 亿美元并承诺额外支付高达 50 亿美元的里程碑付款，获得了 Dato-DXd；默沙东向科伦支付了 4700 万美元的预付款，并以高达 13.6 亿美元的里程碑付款为条件，在 2022 年获得 sac-TMT 在中国以外的权利。目前，阿斯利康/第一三共已注册的 12 项 Dato-DXd 3 期试验中，有 7 项针对非小细胞肺癌 (NSCLC) ，肺癌也是阿斯利康的重点领域。但其研发之路并不顺利。在接受过治疗的非小细胞肺癌患者中开展的 TROPION-Lung01 试验中，Dato-DXd 仅在非鳞状组织学肿瘤中表现出益处。与多西他赛相比，Dato-DXd 可使非鳞状癌中的进展或死亡风险降低 37%，但在鳞状癌中的表现甚至比化疗更差。多西他赛经美国 FDA 批准，由赛诺菲拥有，用于治疗乳腺癌、头颈部癌、胃癌、激素难治性前列腺癌和非小细胞肺癌。可作为单一药剂或与如根据特定癌症类型和阶段指示其他化疗药物联合使用。因此，阿斯利康/第一三共调整试验针对非鳞状 NSCLC 患者。第一三共已经修改了正在进行的一线 PD-L1 高 NSCLC III 期 TROPION-Lung08 研究的主要终点，以测量非鳞状组而不是整个试验人群的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)；TROPION-Lung07 于 2023 年 1 月启动，旨在测试 Dato-DXd 与默沙东的 Keytruda 在 PD-L1 表达低于 50% 的非鳞状 NSCLC 患者中的疗效；最近推出的针对阿斯利康 PD-1/TIGIT 双特异性药物 rilvegostomig（有或没有 Dato-DXd）的 TROPION-Lung10 也专注于非鳞状患者。阿斯利康/第一三共将 Dato-DXd 的首次 FDA 申请重点也放在非鳞状 NSCLC 上，预计将于 12 月做出决定。图 | 阿斯利康部分 3 期 TROP2 ADC 试验
值得注意的是，由于采用了第一三共的 ADC 技术，Dato-DXd 在备受关注的间质性肺病 (ILD) 副作用方面的表现是这三种药物中最差的。TROPION-Lung01 报告称，Dato-DXd 组的治疗相关 ILD 死亡率为 2%，而多西他赛组为 0.3%。吉利德同样也面临着自己的难题，有可能会导致 Trodelvy 在非小细胞肺癌领域失去重要地位。EVOKE-01 试验是 Trodelvy 在预处理的 NSCLC 中的 TROPION-Lung01 对应研究，最近在其总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）终点上失败了。尽管吉利德注意到，在对上一次 PD-1/L1 治疗没有反应的患者中，生存益处更大——这些患者约占二线 NSCLC 患者的一半。但 FDA 基于此批准不太可能。有分析师认为，EVOKE-01 试验失败原因可能是入组患者群体的原因。Leerink 分析师 Jeff La Rosa 指出，TROP2 ADC 对具有可操作基因组改变 (AGA)（例如 EGFR 突变）的患者表现出更好的疗效。Trodelvy 研究仅招募了 7% 的 AGA 患者，而 Dato-DXd 试验招募了 17% 的患者，这要归功于其亚洲参与者的比例更高。根据 TROPION-Lung01 的亚组分析，在 AGA 阳性患者中，Dato-DXd 的 PFS 优势上升至 62%，而其余患者的优势为 16%。然而，这也无法改变 EVOKE-01 失败的事实。从另一方面来看，或许吉利德在实体肿瘤研发方面的经验相对匮乏。 但 Trodelvy 似乎没有 Dato-DXd 的鳞状和非鳞状问题。在 EVOKE-01 中， Trodelvy 与化疗相比，在鳞状和非鳞状组织学患者中死亡风险分别降低了 17% 和 13%。吉利德目前是三家 TROP2 公司中晚期肺癌项目最少的。除了失败的 EVOKE-01 研究外，该公司还在为 Keytruda 和 Trodelvy 开展 EVOKE-03 研究，用于治疗一线 PD-L1 高 NSCLC。此前，在 EVOKE-02 第 2 期试验的 A 组中，鳞状和非鳞状患者的联合用药中位 PFS 均为 13.1 个月。面对阿斯利康和默沙东这样的肺癌开发老手，吉利德不得不投入大量资金。除了阿斯利康/第一三共的 7 项 Dato-DXd 研究外，默沙东还针对 NSCLC 开展了 5 项 sac-TMT 国际 3 期试验。图 | 吉利德部分 3 期 TROP2 ADC 试验Sac-TMT 肺癌项目非常重视早期和一线研究。在 6 月份启动的 TroFuse-023 研究中，默沙东正在评估 Keytruda 和 sac-TMT 的组合与 Keytruda 作为鳞状 NSCLC 患者对 Keytruda 和化疗产生初始反应后的一线维持疗法。默沙东选择鳞状患者尝试 sac-TMT 维持治疗，并决定不进行与 Dato-DXd 的 TROPION-Lung07 类似的一线非鳞状 NSCLC 研究。因为之前的 Keynote-189 试验表明，Keytruda 与化疗联合用于一线非鳞状 NSCLC 可使总生存率提高 50%，从而确立了 PD-1 之王的地位。在该方案中，化疗药物培美曲塞用于维持治疗阶段。默沙东并不想等到患者复发才给予其二线治疗，而是试图将 sac-TMT 打造成“鳞状 NSCLC 的培美曲塞”。吉利德、阿斯利康/第一三共则从二线入手。但是三种 TROP2 ADC 都有各自的安全性问题。对于 Dato-DXd，ILD 是主要问题；Trodelvy 服用者需要应对高发性腹泻；对于 sac-TMT，中性粒细胞减少症是一种常见的副作用。图 | 默沙东部分 3 期 TROP2 ADC 试验在针对三阴性乳腺癌（TNBC）的适应症中。阿斯利康 1/2 期 BEGONIA 试验结果显示，Dato-DXd 与 PD-L1 抑制剂 Imfinzi 的联合疗法 ORR 为 79%，CR 为 10%， 中位 PFS 为 13.8 个月。优于 Keytruda-化疗方案的 53% ORR 和 9.7 个月的 PFS。罗氏进行的一项 1/2 期试验 Morpheus-panBC 显示，该公司的 PD-L1 抑制剂 Tecentriq 与 Trodelvy 联合使用，在一线 PD-L1 阳性 TNBC 中获得了 77% 的 ORR，其中 CR 为 17%。吉利德有两项 3 期临床试验 ASCENT-03 和 ASCENT-04，分别针对 Trodelvy-Keytruda 组合治疗一线 PD-L1 阴性和 PD-L1 阳性 TNBC。此外，阿斯利康还有一项 TROPION-Breast05 研究，针对 Dato-DXd 联合或不联合 Imfinzi 治疗 PD-L1 阳性 TNBC。另外，默沙东在早期试验中进行了辅助研究。TroFuse-019 试验将 Keytruda 和 sac-TMT 与 Keytruda 单独用于可切除的 2 至 3b 期 NSCLC 患者的术后治疗进行比较，但该试验仅针对那些在接受 Keytruda 和化疗的新辅助治疗后仍有肿瘤残留迹象的患者。如果成功，这项独特的 NSCLC 辅助治疗研究将使默沙东的 TROP2 药物领先于其竞争对手。除了 NSCLC 研究之外，所有三家 TROP2 ADC 公司在 TNBC 中都有类似的试验设计。Sac-TMT 的 TroFuse-012、Trodelvy 的 ASCENT-05 和 Dato-DXd 的 TROPION-Breast03 都专注于新辅助治疗后未达到 pCR 的早期 TNBC 患者。这些共同适应症的试验可以帮助行业观察者和医生决定哪种 TROP2 ADC 是最终的赢家。参考链接：
1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/astrazeneca-daiichis-enhertu-follow-unable-prove-overall-survival-benefit-phase-3
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