2001年，蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，以下简称“PROTAC”）的概念最早被由Craig Martin Crews教授团队和加州理工大学Raymond J. Deshaies教授等人首次提出。二十多年后的今天，PROTAC已成为全球生物医药领域的热门赛道，有望成为坐拥千亿市场的新“风口”。
PROTAC所属的蛋白质降解是一个非常广泛的领域。靶向蛋白降解技术（Targeted Protein Degradation，简称“TPD”）是针对挑战性药物靶点的一种突破性药物开发策略。
降解剂类型包括：分子胶降解剂（例如IKZF1/3、IKZF2/4、GSPT1降解剂等）、单价降解剂（例如SERDs、PI3Kα降解剂），受体内化（例如S1P受体调节剂）和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），以及许多新兴降解机制，包括溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）、自噬靶向嵌合体（AUTAC）、基于抗体的PROTAC（AbTAC）和ADC降解剂偶联物等。其中，PROTAC和分子胶是目前最为主要的靶向蛋白降解剂类型。
PROTAC是一种双功能小分子，由两个通过linker连接的配体组成：一个配体募集并结合靶蛋白（POI），而另一个配体募集并结合E3泛素连接酶。PROTAC同时结合POI和连接酶，诱导POI的泛素化及其随后被泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解，之后，PROTAC被回收以进入下一个循环。PROTAC在很大程度上结合了小分子化合物和小分子核酸的优点。独特的作用机制，让PROTAC成为不可成药靶点的“克星”，已成为一种颇具潜力的肿瘤治疗手段。
截至目前，国内已有超过40款PROTAC药物进入临床试验阶段。作为国内生物医药产业高地，张江在蛋白降解领域亦早有布局，8家张江药企正在稳步推进超10款PROTAC药物的临床研究。新一轮的创新药竞争一触即发。
01
领泰生物
领泰生物的LT-002是国内首创、全球第二款IRAK4靶向蛋白降解剂。作为一款以IRAK4为靶点的蛋白降解剂，LT-0028片由领泰生物的靶向蛋白降解（TPD）新药研发平台Nano-SPUD®筛选得到，主要用于治疗化脓性汗腺炎、特异性皮炎等自身免疫性疾病。LT-002正在展开I期临床研究，并于日前完成首例健康志愿者给药。在临床前动物模型上，LT-002-158表现出了较强的改善皮肤炎症症状的活性和良好的安全性。
同时，LT-002还在进行治疗弥漫性大B淋巴瘤与AML/MDS的研究，目前已完成先导化合物优化，正在进行药代动力学-药效学（PK-PD）研究。
02
百济神州
百济神州自主研发的BGB-16673是国内第二款、全球第三款获批临床的BTK-PROTAC。它同时也是百济神州“首个”基于其蛋白降解CDAC技术平台开发且进入临床阶段的在研产品。
BGB-16673基于百济神州CDAC技术平台开发，是一款口服靶向布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）蛋白降解的嵌合式降解激活化合物（CDAC），其适应症为B细胞恶性肿瘤。
目前，BGB-16673正在开展I期临床试验，并于2024年欧洲血液学会（EHA）大会上公布了单药用于治疗r/r慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的初期结果。此前的临床前模型显示：BGB-16673对BTK的靶向降解能克服C481S耐药，有望突破BTK抑制剂耐药性问题。
03
本生药业
本生药业的BS-HH-002是一款由高三尖杉酯碱（HHT）改造而来的小分子化合物，通过修改高效抗肿瘤活性的生物碱HHT尾链羟基，进行乙酰化修饰生成的创新化合物，不仅继承了HHT高效的治疗肿瘤活性，并且调整了药物的组织分布，具备有效性、安全性、不易耐药性、良好的血药浓度。
BS-HH-002的适应症包括急性髓系白血病、骨髓异常增生综合征、胰腺癌、胆管癌、肺癌、胃癌、肝癌等实体肿瘤。目前，它正在美国开展用于治疗急性髓系白血病和骨髓异常增生综合征适应症的I期临床试验，同步推进国内的胰腺癌适应症申报工作。
04
冰洲石生物
冰洲石生物的4款PROTAC药物——AC699、AC682、AC176、AC676均已在中国、美国进入临床试验阶段。
AC699是一款潜在同类最佳、突变体覆盖率广泛的ERα嵌合降解剂，适应症为乳腺癌。与传统的选择性ER降解剂（SERD）相比，AC699拥有更高的特异性和更完整的靶点阻断，正在开展单药治疗雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学及疗效的I期临床研究，并在2024美国临床肿瘤学会（ASCO 2024）年会上公布最新数据。
AC682同为一款潜在同类最佳的ERα嵌合降解剂，旨在以高效力和选择性靶向和降解ERα蛋白，适应症为乳腺癌，正在开展单药治疗ER阳性乳腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学及疗效的I期临床研究。
AC176是一款潜在同类最佳的口服雄激素受体（AR）降解剂，适应症为前列腺癌，正在开展单药治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学及疗效的I期临床研究。
AC676是一款高选择性的、以WT和C481S为靶点的BTK降解剂，适应症为血液肿瘤学，正在开展单药治疗复发/难治性（r/r）B细胞恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及疗效的I期临床研究。
05
和径医药
和径医药有3款PROTAC药物在研，其中HJ-002-03（ONPR-04项目）已进入临床试验阶段，ONPR-05项目处于临床前研究阶段，ONPR-06项目处于药物发现阶段，ONPR-05、ONPR-06项目的适应症均为实体瘤且未公开具体靶点。
HJ-002-03是一款口服、高选择性、广谱EGFR-PROTAC抗肿瘤药物，基于和径医药PROTAC平台开发，适应症为非小细胞肺癌，旨在解决EGFR小分子抑制剂的耐药问题，目前在中国和美国都已获批临床，今年下半年将逐步开展治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的I期临床试验。
临床前研究显示：HJ-002-03在体外对多个EGFR突变体包括常见突变、奥希替尼耐药后突变、罕见突变等具有良好抗增殖活性及降解活性，在体内肿瘤模型中显示出明显的抗肿瘤活性，耐受性良好。
06
恒瑞医药
恒瑞医药共有4款PROTAC药物进入临床试验阶段，分别为HRS-8080、HRS-1358、HRS-5041、SHR9549，其中3款目前在研。
HRS-8080片是一种新型、高效、选择性的口服ER降解剂，可强效且高选择性地降解ER，抑制ER活性及下游信号，进而抑制肿瘤细胞增殖，目前国内外尚无相同靶点的药物上市。恒瑞医药正在开展HRS-8080联合达尔西利治疗ER阳性、HER2阴性的不可切除或转移性乳腺癌患者的II期临床试验，联合SHR-A1811、SHR-A2009治疗ER阳性的不可切除或转移性乳腺癌患者的II期临床试验，单药及联合其他抗肿瘤治疗晚期乳腺癌的I期临床试验；
HRS-1358片同样以ER为靶点，可抑制肿瘤细胞的增殖。与传统的小分子药物相比，可克服靶蛋白突变耐药以及对靶蛋白具有更高的选择性。HRS-1358正在开展单药治疗ER阳性、HER2阴性转移性或局部复发乳腺癌患者的安全性、耐受性及药代动力学的I期临床研究；
HRS-5041片是一款AR拮抗剂。与二代AR抑制剂相比，HRS-5041片有克服耐药的潜力，正在开展单药治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学及疗效的I期临床研究。
07
罗欣药业
罗欣药业LX-039作为一款新型口服SERD，可直接作用于雌激素信号通路，不仅可拮抗ER，还可加速乳腺癌细胞内ER的泛素化降解，下调ER水平，目前国内尚无该机制口服药物上市。LX-039正在开展单药治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及疗效的I期临床研究。
此前，LX-039在内分泌治疗失败的ER阳性、HER2阴性绝经后晚期乳腺癌患者中的剂量递增与扩展I期临床试验入选2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会展示。研究显示：所有参与PD探索的受试者均观察到ER通路的抑制，LX-039具备初步抗肿瘤活性。
08
益方生物
益方生物的D-0502是国内临床进展最快的PROTAC药物。作为一款口服SERD，它正在中国开展单药治疗ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者的III期临床试验，并与辉瑞合作，在中国开展联用哌柏西利治疗ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者的II期临床试验、在全球开展单药和联用哌柏西利治疗ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者的II期临床试验。
此前，D-0502在第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布了最新试验数据。结果显示：D-0502单药治疗在ER阳性/HER2阴性的女性乳腺癌患者中安全性良好，并初步展现出了可喜的抗肿瘤效果。
经过二十余年的不断完善和发展，PROTAC俨然成为目前新药研发领域最火热的技术之一，受到科研院所、药企和投资机构的青睐。口服PROTACs疗法为包括癌症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病在内的多种疾病治疗开辟了新的希望。看到如此多的在研产品，让我们对PROTAC最终惠及患者充满期待。
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