ADC抗体偶联药物|一文读懂

抗体-药物偶联物或ADC是一类生物制药药物，设计用于治疗癌症的靶向疗法。与化学疗法不同，ADC 旨在靶向并杀死肿瘤细胞，同时保留健康细胞。

 

ADC 是由与具有生物活性的细胞毒性（抗癌）有效载荷或药物相连的抗体组成的复杂分子。抗体-药物偶联物是生物偶联物和免疫偶联物的一个例子。

 

ADC 结合了单克隆抗体的靶向特性和细胞毒性药物的抗癌能力，旨在区分健康组织和患病组织。

 

抗癌药物与靶向特定肿瘤抗原（或蛋白质）的抗体偶联，理想情况下，该抗原仅存在于肿瘤细胞内或肿瘤细胞上。抗体附着在癌细胞表面的抗原上。附着时发生的生化反应会触发肿瘤细胞中的信号，然后肿瘤细胞会吸收或内化抗体以及连接的细胞毒素。ADC 被内化后，细胞毒素会杀死癌症。他们的靶向能力被认为可以限制癌症患者的副作用，并提供比其他化疗药物更广泛的治疗窗口。

 

1900年，德国诺贝尔奖获得者保罗·埃利希 (Paul Ehrlich)构想出针对肿瘤细胞而忽略其他细胞的药物想法；由于其靶向特性，他将这些药物描述为“灵丹妙药”。

 

2001年，辉瑞/惠氏的药物Gemtuzumab ozogamicin（商品名：Mylotarg）基于一项具有替代终点的研究，通过加速审批程序获得批准。2010 年6月，在积累的证据表明没有任何益处和明显毒性的证据后，美国食品和药物管理局(FDA) 迫使该公司撤回该产品。它于2017年重新引入美国市场。

 

Brentuximab vedotin（商品名：Adcetris，由 Seattle Genetics 和 Millennium/Takeda 销售）于2011年8月 19日被 FDA批准用于复发性 HL 和复发性全身间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），并获得有条件的上市许可2012 年10月 来自欧洲药品管理局。

 

曲妥珠单抗 emtansine（ado-trastuzumab emtansine 或 T-DM1，商品名：Kadcyla，由 Genentech 和 Roche 销售）于 2013 年 2 月获批用于治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌 (mBC )患者和紫杉烷化疗。

 

欧盟委员会于 2017 年 6 月 30 日批准Inotuzumab ozogamicin 作为治疗成人复发或难治性 CD22 阳性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病(ALL) 的单一疗法，商品名为 Besponsa®（辉瑞/惠氏） ,随后于 2017 年 8 月 17 日获得 FDA 的批准。

 

第一个免疫学抗体药物偶联物 (iADC)，ABBV-3373，在类风湿性关节炎患者的 2a 期研究中显示出疾病活动的改善和第二个 iADC，ABBV-154 的研究，以评估不良事件和接受 ABBV-154皮下注射治疗的参与者的疾病活动正在发生变化。

 

2018 年 7 月，Daiichi Sankyo Company, Limited 和 Glycotope GmbH 签署了一份协议，将 Glycotope 的研究性肿瘤相关 TA-MUC1抗体加替泊珠单抗与第一三共株式会社专有的 ADC 技术相结合，用于开发加替泊珠单抗抗体药物偶联物。

 

2019年阿斯利康同意支付高达69亿美元与日本第一三共共同开发DS-8201 。它旨在替代赫赛汀治疗乳腺癌。DS8201 携带八个有效载荷，而通常是四个。

 

据药融云pharnexcloud数据库统计，目前，全球ADC药物共有896款，药物发现阶段有110种，临床前阶段384种、申报临床阶段有13种，Ⅰ期临床有103中，Ⅱ期临床有60种，Ⅲ期临床有17种，申请上市阶段有2种，批准上市有17种，研究终止有60种。

图片来源：药融云-全球药物研发数据库

其中，HER2 ADC占比依旧最高。因此，作为HER2 ADC的杰出代表，德曲妥珠单抗的成功或将改变ADC领域的开发格局与产品策略，最直接的变化已经体现在ADC药物的载荷选择。

图片来源：药融云-全球药物研发数据库

从治疗领域来看ADC药物还是以肿瘤为主，通过药融云医药数据库查询可以看到，除了HER2阳性乳腺癌，德曲妥珠单抗还有治疗更多适应症的潜力。在美国，该药还被FDA批准用于治疗HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃癌和胃食管结合部腺癌患者、携带HER2突变的非小细胞肺癌患者等适应症。

图片来源：药融云-全球药物研发数据库

从研发企业布局来看主要以国外的ImmunoGen inc、罗氏、Seagen Inc、艾伯维等公司为主，国内ADC药物布局最多的企业为杭州多禧生物。

图片来源：药融云-全球药物研发数据库

截止2023年5月，全球上市的ADC抗体偶联药物有loncastuximab tesirine、奥加伊妥珠单抗、戈沙妥珠单抗、mirvetuximab soravtansine、enfortumab vedotin、tisotumab vedotin、belantamab mafodotin、维布妥昔单抗、维迪西妥单抗、维泊妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗类似药、恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、gemtuzumab ozogamicin、moxetumomab pasudotox、ibritumomab tiuxetan、cetuximab sarotalocan，其中在中国上市的有8款。

抗体-药物偶联物由 3 种成分组成：抗体 - 靶向 ADC，也可能引发治疗反应。有效载荷 - 引发所需的治疗反应。接头 - 将有效载荷附加到抗体上，并且应该在循环中稳定，只在所需目标处释放有效载荷。已经开发了多种结合抗体的方法并进行了审查。DAR 是药物与抗体的比率，表示 ADC 上有效负载的负载水平。

 

肿瘤学 ADC (oADC) 的许多有效载荷都是基于天然产物的，其中一些与其靶标发生共价相互作用。有效载荷包括微管蛋白抑制剂单甲基 auristatin A MMAE，单甲基 auristatin F MMAF 和mertansine， DNA 结合剂加利车霉素 和拓扑异构酶 1 抑制剂SN-38 和exatecan 导致天然产物全合成的复兴。糖皮质激素受体调节剂 (GRM) 代表 iADC 最活跃的有效负载类别。[需要澄清]已经开发出释放市售 GRM 分子如地塞米松和布地奈德的方法。还开发了修饰的 GRM 分子，使连接子能够与术语 ADCidified 连接，描述有效载荷优化的药物化学过程，以促进连接子连接。还研究了小分子有效载荷的替代品，例如 siRNA。

 

抗体和细胞毒性（抗癌）剂之间的稳定联系是 ADC 的一个重要方面。 稳定的 ADC 接头可确保较少的细胞毒性有效载荷在到达肿瘤细胞之前脱落，从而提高安全性并限制剂量。

 

接头基于化学基序，包括二硫化物、腙或肽（可裂解）或硫醚（不可裂解）。可切割和不可切割接头在临床前和临床试验中被证明是安全的。Brentuximab vedotin包含一个酶敏感的可裂解接头，可递送抗微管剂单甲基 auristatin E或 MMAE，一种合成抗肿瘤剂，用于人类特异性 CD30 阳性恶性细胞。MMAE 通过阻断微管蛋白的聚合来抑制细胞分裂。由于其高毒性，MMAE 不能用作单药化疗药物。然而，与抗 CD30 单克隆抗体（cAC10，肿瘤坏死因子或 TNF 受体的细胞膜蛋白）相连的 MMAE 在细胞外液中是稳定的。它可被组织蛋白酶切割并且可安全用于治疗。曲妥珠单抗 emtansine是微管形成抑制剂mertansine (DM-1) 和抗体曲妥珠单抗的组合，它采用稳定的、不可切割的接头。

 

更好更稳定的接头的出现改变了化学键的功能。接头类型，可切割或不可切割，赋予细胞毒性药物特定的特性。例如，不可切割的接头将药物保留在细胞内。结果，整个抗体、接头和细胞毒性（抗癌）剂进入靶向癌细胞，在那里抗体被降解为氨基酸。由此产生的复合物——氨基酸、接头和细胞毒剂——被认为是活性药物。相反，可裂解的接头被癌细胞中的酶分离。然后，细胞毒性有效载荷可以从目标细胞中逸出，并在称为“旁观者杀伤”的过程中攻击邻近细胞。

 

目前正在开发的另一种类型的可切割接头在细胞毒素和切割位点之间添加了一个额外的分子。这使研究人员能够在不改变裂解动力学的情况下创建更灵活的 ADC。研究人员正在开发一种基于埃德曼降解的肽裂解新方法，这是一种对肽中的氨基酸进行测序的方法。正在开发的还有位点特异性偶联 (TDC)和新型偶联技术，以进一步提高稳定性和治疗指数、α 发射免疫偶联物、抗体偶联纳米粒子和抗体-寡核苷酸偶联物。

 

随着抗体-药物偶联物领域的成熟，现在对 ADC 更准确的定义是 Anything-Drug Conjugate。抗体靶向成分的替代品现在包括多个较小的抗体片段，如双抗体、 Fab、scFV、和双环肽。

 

非天然氨基酸

第一代使用连接技术，将药物非选择性地结合到抗体中的半胱氨酸或赖氨酸残基上，从而产生异质混合物。这种方法导致次优的安全性和有效性，并使生物学、物理和药理学特性的优化复杂化。非天然氨基酸的特定位点掺入产生一个用于受控和稳定附着的位点。这使得能够生产抗体与药物精确相关的均质 ADC，并控制抗体与药物的比例，从而选择一流的 ADC。基于大肠杆菌的开放无细胞合成(OCFS) 允许合成含有位点特异性掺入的非天然氨基酸的蛋白质，并针对可预测的高产蛋白质合成和折叠进行了优化。细胞壁的缺失允许向系统添加非天然因子以操纵转录、翻译和折叠以提供精确的蛋白质表达调节。

 

大多数正在开发或临床试验中的 ADC 用于肿瘤学和血液学适应症。这主要是由针对各种类型癌症的单克隆抗体库存驱动的。然而，一些开发人员正在寻求将应用扩展到其他重要的疾病领域。