B细胞成熟抗原(BCMA)靶向新药【药物报告下载】

在过去的二十年中，治疗多发性骨髓瘤的药物选择发生了重大转变，无论是新诊断还是复发/难治期。新药类别的引入，如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38和抗SLAMF7单克隆抗体，加上自体干细胞移植，使该疾病的五年生存率大约翻了一番。然而，这一积极的消息因意识到这些措施不能治愈而减弱，患者最终会复发和/或对药物的作用产生抗药性。因此，有必要发现新的骨髓瘤驱动分子标志物，并开发旨在精确调节这些假定靶点作用的创新药物。B细胞成熟抗原（BCMA）几乎只存在于恶性浆细胞的表面，排除了其他细胞类型，包括其正常对应物，已成为这方面的特定靶标。免疫治疗剂一直处于旨在阻断BCMA活性的研究的最前沿。这些药物包含单克隆抗体，例如药物偶联物贝兰塔单抗马磷多丁;以AMG 420为例的双特异性T细胞接合策略;和嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞疗法，包括 idecabtagene vicleucel （bb2121） 和 JNJ-68284528。

多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统癌症，其特征是骨髓中的克隆浆细胞增殖以及血液和/或尿液中高水平的单克隆免疫球蛋白。MM排在非霍奇金淋巴瘤之后，是第二常见的血癌，也是第14大最普遍的癌症。据估计，到2020年，美国将诊断出32，270例（54.3%为男性）新病例，并导致12，830人死亡。活动性 MM 伴有四联症状，通常缩写为 CRAB（高钙血症、肾功能不全、贫血和骨病变），通常先于无症状阶段，称为意义不明的单克隆丙种球蛋白病 （MGUS）。从 MGUS 进展到 MM，每年的风险约为 1%，也可能包括另一种称为阴燃性骨髓瘤的无症状状态.美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了最新的MM诊断和治疗相关指南.

在过去的半个世纪里，MM的治疗取得了显着进展。从 1960 年代中期开始并持续了三十多年，烷化剂，主要是马法兰和环磷酰胺，通常伴有皮质类固醇，被认为是该疾病的标准疗法。从1990年代开始，自体干细胞移植（ASCT）加强了该疾病的治疗方案。这种既定的范式从 1990 年代后期开始发生了巨大变化，发现了沙利度胺的免疫调节作用，赋予这种以前不光彩的药物显着的抗骨髓瘤特性。随后是2005年与机械相关的来那度胺和后来（2013年）的泊马度胺。此外，2003年发现蛋白酶体抑制剂硼替佐米的抗骨髓瘤活性，随后又发现卡非佐米和ixazomib，为可用于抗击该疾病的武器提供了实质性补充。2015年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了两种单克隆抗体（mAb）——daratumumab和elotuzumab用于治疗MM。两者都靶向分别在MM细胞表面发现的糖蛋白CD38和SLAMF7。另一种抗CD38单克隆抗体isatuximab-irfc于2020年获得FDA批准。目前FDA批准的MM治疗方式是泛组蛋白去乙酰化酶抑制剂panobinostat（2015）和核输出抑制剂selinexor（2019）。这些治疗进展在过去四十年中的成功体现在该疾病的五年生存率翻了一番多，从24-5年的1975.77%增加到55-1年的2010.2016%。然而，MM在很大程度上仍然无法治愈，复发和治疗难治仍然是主要问题，刺激寻找更新的分子靶点和发现精心设计的药物来调节这些靶点的作用。

B细胞活化因子（BAFF;BLyS;TALL-1）和APRIL（一种增殖诱导配体）是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的两个同源成员[6][7]最近因其在红斑狼疮、类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病病理学中的作用而受到广泛关注.还有证据表明，骨髓微环境中这两种细胞因子的产生在骨髓瘤细胞的活力和增殖中起着关键作用.此外，MM疾病进展和预后与BAFF和APRIL血清水平有关.BAFF和APRIL都是位于骨髓瘤细胞表面的两个TNF受体家族成员的配体 - 跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体相互作用体（TACI）和B细胞成熟抗原（BCMA）。此外，BAFF与第三种骨髓瘤细胞受体BAFF-R结合

图.BCMA 轴。肿瘤坏死因子（TNF）家族成员BAFF（B细胞活化因子）和APRIL（一种增殖诱导配体）是骨髓微环境中分泌的细胞因子，在B细胞发育以及支持多发性骨髓瘤中浆细胞的活力和增殖中起关键作用。BAFF和APRIL都是骨髓瘤细胞表面两种受体的配体 - 跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体相互作用体（TACI）和B细胞成熟抗原（BCMA）。BAFF还与另一种骨髓瘤细胞受体BAFF-R结合。所示的受体阻滞剂atacept、tabalumab和BION-1301已在MM患者中进行了研究，但未能提供疗效证据。另一方面，BCMA抑制剂在MM治疗中显示出巨大的潜力 BioRender.com。

BAFF和APRIL的两种抑制剂，阿他西普和tabalumab，均已在几种免疫相关疾病（包括MM）中进行了研究，但未能在任何试验中显示出实质性的疗效.此外，BION-1301是一种人源化抗APRIL抗体，曾被认为是MM临床开发的可能性，但由于在I期研究中未能获得客观反应，已被从骨髓瘤的进一步考虑中剔除（NCT03340883）。

BCMA（CD269;TNFRSF17）也是TNF受体超家族的成员，于1990年代初首次被发现。这种184-氨基酸糖蛋白的表达在B细胞成熟和分化为浆细胞中起主要作用.在结构上，BCMA由三个主要结构域组成：细胞外（氨基酸1-54，在位置8-21，24-37和28-41处通过二硫键连接），跨膜（氨基酸55-77）和细胞质（氨基酸78-184）。在正常人体组织中，BCMA 蛋白和 mRNA 几乎只存在于浆细胞上，并且在浆细胞恶性转化过程中选择性过表达，主要通过激活 NFκB、AKT、磷酸肌醇 3 激酶 （PI3K）、STAT3 和 MAPK 细胞内信号转导级联来促进肿瘤细胞生长、存活和耐药性.BCMA在细胞系和患者样本的MM细胞表面的这种一致的升高和几乎唯一的限制使BCMA成为MM药物发现和开发的引人注目的靶标.此外，一些研究提供了大量证据，指出使用膜结合BCMA测量不仅作为MM诊断和预后的生物标志物，而且作为治疗反应的可能预测指标的价值.此外，发现BCMA在MM的各个阶段（从先前未治疗到复发）以相似的水平表达，这表明BCMA可能是整个疾病过程中的有效治疗靶点。

MM的可用治疗方式的武器库，以前仅限于烷化剂和皮质类固醇，在过去二十年中，随着通过蛋白酶体抑制，免疫调节和CD38阻断等新机制起作用的药物的引入，已经发生了巨大变化。集体效应是该病五年生存率的显著提高。然而，这种成功被最终出现的几乎不变的复发和治疗难治所冲淡。这激发了对通过新药发现工作进行控制的创新靶点的不断追求，特别是在复发/难治性环境中。其中一个靶点是BCMA，其几乎完全局限于恶性浆细胞，作为基于骨髓瘤的新药开发的免疫治疗攻击点，引起了广泛关注。在这方面，有理由感到乐观。

 

支持这一积极前景的是BCMA靶向ADC belantamab mafodotin（GSK2857916），这是最近启动的两项III期试验的主题，其中该药物与泊马度胺或daratumumab加硼替佐米联合使用。这些和其他未来试验的结果将有助于确定ADC在基于骨髓瘤的治疗中的最终作用。除了相对简单的制造和随之而来的成本节约效益外，与其他BCMA靶向免疫疗法相比，该ADC的一个显着优势是它几乎没有潜在致命CRS的风险。

 

尽管已经开发了几种靶向BCMA的T细胞结合双特异性抗体用于治疗MM，但迄今为止，除了早期试验之外，骨髓瘤研究中尚未纳入任何抗体。该组中最先进的成员BiTE构建AMG 420已显示出一些令人鼓舞的疗效，但尽管正在研究间歇给药，但仍需要连续静脉输注.相关的BiTE产品AMG 701具有延长的半衰期和每周一次给药的潜力，可能为该药物类别的未来大规模开发提供更合适的替代方案.最近，另外几种具有类似有利药代动力学的T细胞参与产品已进入RRMM试验。

 

目前对RRMM免疫治疗前景的大部分兴趣在于CAR T细胞技术。自2017年成功推出两种靶向CD19的CAR T细胞产品用于某些B细胞白血病和淋巴瘤以来，已经有一系列活动旨在开发针对BCMA的类似类型结构。现在，每年仍有一批此类产品继续进入管道，流量没有减弱的迹象。随着该领域的不断成熟，工程和制造技术朝着优化方向发展，并为这些产品的未来试验做准备，如果CAR T细胞技术要在可用于治疗MM的公认方案中占据一席之地，不仅在复发/难治期，而且可能最终在疾病的早期治疗中，就需要解决严峻的挑战。旨在告知剂量水平与最大化反应深度和持久性相适应，同时减少不良反应（尤其是CRS）的研究仍在快速进行。此外，对其他疗效决定因素的研究，如杀伤开关设计和应用以及淋巴细胞耗竭的作用、模式和机制，将继续确定CAR T细胞疗法在RRMM中的效用。在背景中隐约可见一个问题，即如何使该过程适用于具有现成优势的同种异体产品，即使一些开发此类产品的尝试已经开始出现在现场。未来的挑战是艰巨的，但目前基于骨髓瘤的CAR T细胞治疗领域的活动水平预示着一个充满希望的未来，BCMA将继续发挥重要作用，作为概念化新药设计和开发的高度有吸引力的目标，以及这种无情疾病的潜在治疗方法。