14亿美元！礼来扩大下一代减肥药DACRA分子的合作协议

降钙素受体胰淀素肥胖

Medaverse

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10月10日，瑞士KeyBioscience和礼来公司宣布已同意扩大在开发双胰淀素（Amylin）和降钙素（Calcitonin）受体激动剂（DACRA）方面的合作，DACRA是一种新型的肥胖及相关疾病的潜在治疗方法。两家公司将通过增加一个协作分子并探索DACRA平台在多个适应症中的应用，来扩展DACRA项目的合作。

此次合作扩大了礼来公司对KeyBioscience的DACRA（双淀粉降钙素受体激动剂）平台的权利，其中包括一种新分子，预计将于今年晚些时候进入肥胖和骨关节炎（OA）患者的2期临床研究。KeyBioscience将进行并完成这项研究，该研究计划招募600人，在减重和缓解OA疼痛方面具有双重主要终点。

根据延长协议的条款，礼来公司将获得开发和商业化DACRA分子的全球权利。作为这些权利的交换，KeyBioscience将收到首付款、下游对价总额高达14亿美元，取决于某些开发、监管和商业化里程碑的实现；并将净销售额从中个位数到低两位数的分级版税。

KeyBioscience母公司首席执行官Morten Karsdal表示：“DACRA已被证明是一种有效的减肥药，具有额外的胰岛素增敏潜力。我们非常高兴能够推进临床项目，因为这类药物在其他2期试验中已显示出肥胖者体重显著减轻，血糖控制有临床意义的改善。我们相信这是一种非常有竞争力的分子，具有非常高的效力和低免疫原性风险，并期待与礼来公司进一步合作，推进这项重要工作。”

礼来公司糖尿病、肥胖和心脏代谢研发副总裁Ruth Gimeno表示：“双胰淀素和降钙素受体激动剂是一类新兴的肥胖治疗药物，在其他适应症中具有潜在的益处。我们欢迎与KeyBioscience扩大合作，并很高兴探索DACRA分子在临床上的潜力。”

根据世界卫生组织（WHO）的数据，全世界有超过10亿人与肥胖作斗争。虽然治疗方案在不断发展，但仍然存在重大差距，特别是在解决骨性关节炎（OA）等肥胖相关并发症方面。根据WHO的数据，骨性关节炎影响着全球6亿多人，其中相当一部分是肥胖者。骨性关节炎会导致关节疼痛，并限制活动能力。研究证实减肥可以改善这些症状。DACRA是一种潜在的新疗法，可能提供双管齐下的方法：促进减肥和直接靶向推动骨性关节炎进展的分子途径。

KeyBioscience坚定地致力于发现治疗代谢性疾病的新型多肽疗法。构建一个广泛的多肽分析平台可以详细研究受天然多肽变体进化启发的分子。利用这个平台，确定了3种多肽，这些多肽已进入2型糖尿病、肥胖和骨关节炎的临床开发。其中两种于2017年获得礼来公司的许可，其中第二代礼来-KeyBio的DACRA目前正在肥胖的临床开发中。在KeyBioscience现在专注于长效KBP-336的开发，是一种每周一次的代谢性骨关节炎注射剂。

胰淀素和降钙素是天然存在的肽激素，在哺乳动物系统中引发一系列功能，包括调节食欲和体重，以及对疼痛感的一些影响，因此这些肽被很好地定位为治疗候选物。重要的是，尽管需要多次每日剂量，但胰淀素类似物Pramlintide已被批准作为胰岛素治疗I型和II型糖尿病的辅助疗法。长效胰淀素类似物，如cagrilintide正在开发中，虽然与Pramlintide相比，这些类似物的疗效明显提高，特别是当肠促胰岛素的添加被视为下一代肥胖治疗时，仍然有更有效、耐受性更好的化合物的空间。早期证据表明，与胰淀素类似物相比，DACRA具有更优的作用方式，其活性和有效性显著提高，尤其是在疼痛相关结果方面。

最初KeyBioscience开发了一系列筛选试验，重点测试DACRA对两种靶受体的效力。这些检测可以全面分析DACRA在受体结合和激活的不同方面的活性，包括下游信号分子cAMP和β-arrestin的积累，以及对胰淀素和降钙素受体的竞争性配体结合研究。此外还实施了反筛查工具，以检测两种密切相关的受体CGRP受体和肾上腺髓质素受体的激活的形式。不希望激活这些受体，因为会对血管产生脱靶效应，从而引发偏头痛或其他并发症。使用一系列分析方法，能够鉴定出在两种靶受体上的效力远远超过天然肽的多肽，并且没有脱靶活性。