科研热点 | 揭秘疼痛的特异性免疫特征，云舟生物为中国、美国、英国等全球多家机构提供助力

美国波士顿儿童医院M. Kirby神经生物学中心的Clifford J. Woolf领导的研究团队在Nature Portfolio上发表题为“Nociceptor-immune interactomes reveal insult-specific immune signatures of pain”的文章，研究团队利用单细胞转录组学确定了三种小鼠皮肤炎症性疼痛模型中与疼痛发展相关的免疫基因特征，并且还发现了免疫细胞在损伤后上调的血栓软骨素-1抑制了痛觉感受器的敏化。

研究团队通过对小鼠三种皮肤炎症性疼痛模型（酵母聚糖注射、皮肤切口和紫外线烧伤）进行单细胞转录组学分析，确定了与疼痛发展及消退相关的免疫基因特征。通过对综合受体、配体、离子通道和代谢物等潜在相互作用的全面分析，研究构建了疼痛特异性的神经免疫相互作用组，揭示了免疫细胞在损伤后上调的血栓软骨素-1（TSP-1）抑制了痛觉感受器的敏化，这一发现对于增进理解疼痛的调控机制具有重要意义。该研究为在不同疾病背景下确定调节疼痛的神经免疫轴奠定了基础，且为开发新的疼痛治疗策略提供了理论依据。

2. Nature Communications（IF=14.7）：高尔基体单元及其糖基化酶区的动态运动

日本大阪大学医学研究院Akihiro Harada研究团队等人在Nature Communications上发表题为“Dynamic movement of the Golgi unit and its glycosylation enzyme zones”的文章，结合使用了CRISPR/Cas9基因敲入技术和超分辨率显微镜，揭示了高尔基体结构-功能关系及其在人类发病机制中的意义。

高尔基体中各种糖链的修饰对糖基化蛋白的结构和功能至关重要，但关于糖基化反应的许多问题仍不清楚。此前由于缺乏合适的抗体，以及检测方法的局限性，糖基化酶在高尔基体中的精确内源定位和动态尚未得到研究。

研究团队发现高尔基体是由许多直径1 - 3μm的小型“高尔基单元”组成，每个单元内部含有糖基化酶的小区域，称为“区域”（zones）。N-和O-糖基化酶的区域是共定位的，但与糖胺聚糖合成酶的区域共定位较少。高尔基单元的形状会动态变化，而糖基化酶的区域在单元边缘快速移动。

光漂白分析表明糖胺聚糖合成酶在能够在不同的高尔基单元之间移动。巨蛋白的缺失会使高尔基单元解离并阻止糖胺聚糖合成酶的移动，导致糖胺聚糖合成不足。该研究揭示了高尔基体结构-功能关系及其在人类发病机制中的意义，为未来的生物医学相关研究奠定了基础。

3. Nature Communications（IF=14.7）：己糖胺生物合成途径缓解帕金森病患者iPSC衍生中脑神经元的溶酶体功能障碍

美国西北大学Joseph R. Mazzulli等人的研究团队在Nature Communications上发表题为“The hexosamine biosynthetic pathway rescues lysosomal dysfunction in Parkinson’s disease patient iPSC derived midbrain neurons”的文章，研究表明己糖胺通路（HBP）整合了葡萄糖代谢和溶酶体活性，而在帕金森病中，它的失效是通过未折叠蛋白反应-己糖胺通路轴的解耦发生的。

蛋白质稳态失衡和葡萄糖代谢紊乱是包括帕金森在内的多种神经退行性疾病的关键特征，但这二者之间的联系和作用机制尚不明确。己糖胺通路利用葡萄糖和尿苷-5'-三磷酸来生成N-糖链，这些N-糖链对内质网中蛋白质的正确折叠至关重要。

研究发现，帕金森患者大脑中N-糖基化蛋白减少，葡萄糖和尿苷-5'-三磷酸积累，而N-聚糖合成速率降低，这是由于HBP中限速酶GFPT2减少导致的。GFPT2的减少是由于α-突触核蛋白阻碍了未折叠蛋白反应的激活，从而影响了GFPT2的转录调节。这些发现为通过增强己糖胺途径恢复蛋白稳态提供了新方法，也为神经退行性疾病提供了一种潜在的治疗途径。

4. Nature Communications（IF=14.7）：血管内皮来源的SPARCL1通过诱导促炎性巨噬细胞活化加剧病毒性肺炎

美国宾夕法尼亚大学Gan Zhao等人的研究团队在Nature Communications上发表题为“Vascular endothelial-derived SPARCL1 exacerbates viral pneumonia through pro-inflammatory macrophage activation”的文章，研究结果表明SPARCL1是COVID-19致命性肺炎的潜在预后生物标志物，也是控制肺炎高炎症反应的治疗靶点。

研究发现，在流感引发的肺损伤中，肺毛细血管内皮细胞中SPARCL1的表达上调，过表达的SPARCL1加剧了肺部炎症，诱导了类似M1型的巨噬细胞及相关的促炎性细胞因子。

机制上，SPARCL1通过巨噬细胞上的TLR4受体起来发挥作用，体内抑制TLR4可以减轻由内皮细胞SPARCL1过表达导致的过度炎症。研究进一步发现，在COVID-19患者中，肺部内皮细胞中的SPARCL1表达增加，且致命的COVID-19病例与血浆中较高水平的SPARCL1蛋白相关联。

5. Nature Communications（IF=14.7）：心内膜HDAC3是心肌小梁形成的必要条件

美国阿比盖尔-韦克斯纳研究中心Deqiang Li研究团队等人在Nature Communications上发表题为“Endocardial HDAC3 is required for myocardial trabeculation”的文章，研究表明通过敲除HDAC3基因来抑制microRNA-129-5p诱导转化生长因子ß3的表达，为先天性心脏病的发病机制和促进心肌再生的概念性策略提供了思路。

心肌小梁形成是心脏发育的重要环节，也与先天性心脏病密切相关。研究团队通过基因敲除实验发现，小鼠内膜细胞中HDAC3的缺失会导致早期胚胎死亡和心室小梁发育不全。单细胞RNA测序结果显示，HDAC3敲除的内膜细胞中，多个细胞外基质成分的表达显著下调。培养的HDAC3敲除小鼠心脏内膜细胞的分泌组缺乏转化生长因子β3，刺激心肌细胞增殖的能力显著降低，但这一现象可以通过补充TGF-β3得到显著恢复。机制上，HDAC3敲除通过抑制microRNA-129-5p诱导TGFβ3表达。

6. Cell Reports Medicine（IF=11.7）：靶向WEE1可增强携带TP53突变的KRAS突变非小细胞肺癌的抗肿瘤效果

日本金泽大学癌症研究所Koji Fukuda等人的研究团队在Cell Reports Medicine上发表题为“Targeting WEE1 enhances the antitumor effect of KRAS-mutated non-small cell lung cancer harboring TP53 mutations”的文章，研究通过使用 746个crRNAs文库进行CRISPR/Cas9基因敲除筛选，以及使用432个定制化合物文库进行药物筛选，发现WEE1激酶抑制剂可以有效地促进细胞凋亡，尤其是在携带TP53突变的KRAS突变NSCLC细胞中，这为治疗伴有TP53突变的KRAS突变NSCLC提供了一种创新的治疗策略。

KRAS突变在癌症中普遍存在，尤其是KRAS-G12C突变在非小细胞肺癌中最为常见，然而KRAS-G12C抑制剂的临床开发受到共突变、内在抗性和获得性抗性的限制。研究团队通过CRISPR/Cas9基因敲除筛选和化合物库药物筛选，发现WEE1激酶抑制剂可以有效地促进细胞凋亡，尤其是在携带TP53突变的KRAS突变NSCLC细胞中。WEE1抑制导致G2/M期转换，并降低DNA损伤反应（DDR）途径中CHK2和Rad51的表达。

此外，研究发现WEE1抑制剂与KRAS - G12C抑制剂联合使用能显著抑制肿瘤生长。这项研究为治疗伴有TP53突变的KRAS突变NSCLC提供了一种一种创新的治疗策略，但该疗法的安全性和有效性仍需在临床试验中进行评估和验证。

7. Cell Death & Diseas（IF=8.1）：O-GlcNAc糖基化修饰控制促纤维化转录调控信号的传导

法国里尔大学Jérôme Eeckhoute等人的研究团队等人在Cell Death & Diseas上发表题为“O-GlcNAcylation controls pro-fibrotic transcriptional regulatory signaling in myofibroblasts”的文章，研究团队发现抑制蛋白的O-GlcNAc糖基化修饰会阻碍靶向转录因子BNC2/TEAD4/YAP1的稳定性，并揭示了O-GlcNAc糖基化修饰是影响肌成纤维细胞转录调控的一个关键决定性因素。

研究发现，O-GlcNAc糖基化修饰在肌成纤维细胞激活期间显著增加，抑制O-GlcNAc糖基化修饰会损害损害肌成纤维细胞的典型活动，这表明O-GlcNAc糖基化修饰是维持肌成纤维细胞典型活动所必需的。同时，研究通过多组学分析揭示O-GlcNAc糖基化修饰通过控制关键MF转录因子（如BNC2、TEAD4和YAP1）来控制肌成纤维细胞的转录调控。这项研究为理解纤维化发展过程中的分子机制提供了新的见解，并为治疗纤维化提供了新的思路。

????参考链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11148087/

‍‍