导语
时至今日，全世界依旧在COVID-19大流行（pandemic）的阴影之下，根据世界卫生组织的统计，累计超过4,800万人被确诊感染，超过120万人失去了生命。与此同时，另一个“静默”的“疫病”（epidemic）在过去的几十年里不断扩展、增长和发酵：2019年全世界有超过3500万人罹患此病，其中绝大多数是60岁以上的老人。虽然没有新冠病毒那样有感染性，但是它的影响遍及全球；也许没有新冠病毒那样致命，但是它对患病个体及其家庭、社区和国家的负面影响都相当严重和深远。同时，在巨大投入下，全世界满心期待在新冠相关治疗和疫苗开发方面获得突破性进展；而在这个疾病领域，超过15年的不菲投入之后，成果依然寥寥、挑战依然异常艰巨。这个“疫病”就是阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD），而它是导致老年失智症（dementia）的主要原因。
本文作为《为老年失智者寻找希望——阿尔茨海默病新药研发深度分析》系列第二部分，从新药研发初始阶段的科研活动和专利布局角度进行深度分析，以期为正在致力于AD和其他神经系统疾病领域的专业人士、投资者以及其他利益相关方，提供参照与思路。希望为早日攻克阿尔茨海默病尽一份力。
研发关注点转移
最近30年，针对阿尔茨海默病（AD）新药研发的科研活动的关注点在靶点类型（图表1）的专利布局上逐渐发生转移，企业进行管线布局方向也发生变化。针对AD的总体专利布局由针对症状改善（symptomatic improvement，SI）的靶点转向控制疾病进展的靶点（disease modification，DM）（图表2）。
▲图表1：阿尔茨海默病新药研发靶点和机理示意图。DM：疾病进展控制（disease modification），SI：症状改善（symptomatic improvement）。DM1：主要作用于导致Aβ和Tau病理变化的靶点；DM2：主要作用于受Aβ或者Tau蛋白累积和病变影响的靶点；DM3：Aβ和Tau病理假设以外，导致阿尔茨海默病的病因假设，如炎症反应、氧化反应、微生物毒性等；SI：改善症状靶点。
注：阿尔茨海默病病因仍未有定论，疾病作用机制仍有待科学界验证，本文总结目前科学文献中信息提出如下分类。[DM1/DM2] 类别的划分是根据阿尔茨海默病研究领域的主要假设，即“β-淀粉样蛋白假设”和“Tau蛋白假设”。目前已经有研究暗示列出的靶点和其相关机理，但还没有定论。DM3类别包含了上述经典假设以外的其他机理和对应的药物开发策略 （对DM3类别里靶点相关的专利文献的研究，也进一步支持了这样分类的合理性）。信息来源：科研文献。药明康德内容团队制图
▲图表2：全球针对AD年专利（申请）数量变化趋势：由针对症状改善的靶点（SI）转向针对疾病进展控制靶点（DM）
信息来源：Lens.org，专利（申请）包含获批专利和2020年9月前已经提交的专利申请; 药明康德内容团队制图
针对不同类型靶点的专利布局分布变化：从与经典“β-淀粉样蛋白（Aβ）”和“Tau蛋白”假设相关的两类靶点，即主要作用于导致Aβ和Tau蛋白病理变化的靶点（DM1）、主要作用于受Aβ或者Tau蛋白累积和病变影响的靶点（DM2）；和主要改善症状靶点（SI）；转向Aβ和Tau病理假设以外，导致AD的病因假设靶点（DM3）；同时在DM1中，利用抗体清除Aβ或Tau蛋白——DM1（抗体）——相关领域专利申请数量近年也在快速上升（图表3）。
由于阿尔茨海默病机理尚未被确定，仍需大量科学研究进行探索，科研文章各类靶点年发表论文数相对比较稳定；而专利和专利组合是企业无形资产的重要组成部分，也是获得竞争优势的重要工具之一；对监管和政策、药品研发成功率等因素敏感度高，所以有较大波动。一般而言，专利活动是企业进行管线布局的“风向标”（图表3）。
▲图表3：全球针对AD科研论文和专利（申请）数量过去30年（1990-2019）按靶点类型对比：与科研论文里各领域总体平稳上升不同，Aβ和Tau病理假设以外，导致阿尔茨海默病的病因假设（ DM3）领域和利用抗体清除Aβ和Tau蛋白，即DM1（抗体）领域专利（申请）数量近年快速上升
注：DM1/DM2/DM3分类见图表1，SI：症状改善（symptomatic improvement）；DM：疾病进展控制（disease modification），信息来源：Lens.org ，专利（申请）包含获批专利和已经提交的专利申请。药明康德内容团队制图
不同类型研发组织对比和合作重要性
不同类型组织，包括不同规模药企和研究机构，对于阿尔茨海默病的研发布局侧重点有所不同；特别的，大型药企和小型药企的布局格局有差异。大型药企主要关注于Aβ或者Tau蛋白通路靶点（DM1和DM2）以及症状改善（SI）领域，并拥有较多的专利储备；小型企业则较多聚焦于Aβ和Tau病理假设以外，导致神经退化的病因假设靶点（DM3）（图表4）。
症状改善（SI）类药物主要针对显性AD阶段（区别于早期AD阶段），同时有5款获批药物作为对标，在包括临床设计和发展、审批和商业化等方面有迹可循。在这个意义上，针对四种类型靶点的研发活动里，针对症状改善（SI）的研发努力最有可能产生上市新药，但却难有突破性药物产生。
在主要作用于导致Aβ和Tau病理变化的靶点（DM1）的研究里，用抗体作为工具的研发努力——即DM1（抗体） ——最近几年获得了较多的进展。其中备受关注的Aβ单克隆抗体aducanumab的相关专利由渤健（Biogen）从Neurimmune公司引进，两家公司于2007年宣布开始合作。2007年后DM1类靶点中利用抗体清除Aβ或Tau蛋白相关的专利数开始快速增长。
目前Aβ和Tau病理假设以外的、导致AD的病因假设（DM3）靶点的专利数量仍较少（图表4），仍为一片蓝海；但最近4-5年已经表现出明显上升的趋势（图表3B）。小型公司在新型靶点领域进行的探索令人瞩目，之后其与大型公司的合作有可能带来该领域的快速增长。
▲图表4：不同靶点分类下排名前10机构申请专利数：大型药企主要关注Aβ或者Tau蛋白通路领域（DM1和DM2）及症状改善（SI）；小型企业则较多聚焦于Aβ和Tau病理假设以外，导致阿尔茨海默病的病因假设（DM3）靶点以及相关药品研发策略
注：图中一个气泡代表一家药企或研究机构；高市值公司指市值超过100亿美元上市公司，中市值公司指市值在20-100亿美元上市公司，低市值公司指市值小于20亿美元上市公司；未上市公司指已被Crunchbase数据库收录的未上市公司；研究机构包括专业研究机构或个人研究者。信息来源：Lens.org ，专利（申请）包含获批专利和已经提交的专利申请；Crunchbase；Yahoo! Finance。药明康德内容团队制图
参考资料:(1) Morsy et al. 2019. Current and Emerging Pharmacological Targets for the Treatment of Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimer’s Disease. 72:S145.
(2) Wang et al. 2016. Tau in physiology and pathology. Nature Reviews | Neuroscience. 17:5.
(3) Jiang et al. 2015. M1 muscarinic acetylcholine receptor in Alzheimer’s disease. Neurosci Bull. 30(2):295.
(4) Vieira et al. 2017. Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B): A Potential Target for Alzheimer’s Therapy? Frontiers in Aging Neuroscience. 9(7):1.
(5) Tao et al. 2020. N-myc downstream-regulated gene 2 deficiency aggravates memory impairment in Alzheimer's disease. Behavioural Brain Research. 379:112384.
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