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行业分析报告 | 阿尔茨海默病新药研发科研活动分析

药明康德
1543
3年前

阿尔茨海默病

新药

研发

导语

时至今日,全世界依旧在COVID-19大流行(pandemic)的阴影之下,根据世界卫生组织的统计,累计超过4,800万人被确诊感染,超过120万人失去了生命。与此同时,另一个“静默”的“疫病”(epidemic)在过去的几十年里不断扩展、增长和发酵:2019年全世界有超过3500万人罹患此病,其中绝大多数是60岁以上的老人。虽然没有新冠病毒那样有感染性,但是它的影响遍及全球;也许没有新冠病毒那样致命,但是它对患病个体及其家庭、社区和国家的负面影响都相当严重和深远。同时,在巨大投入下,全世界满心期待在新冠相关治疗和疫苗开发方面获得突破性进展;而在这个疾病领域,超过15年的不菲投入之后,成果依然寥寥、挑战依然异常艰巨。这个“疫病”就是阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD),而它是导致老年失智症(dementia)的主要原因。
本文作为《为老年失智者寻找希望——阿尔茨海默病新药研发深度分析》系列第二部分,从新药研发初始阶段的科研活动和专利布局角度进行深度分析,以期为正在致力于AD和其他神经系统疾病领域的专业人士、投资者以及其他利益相关方,提供参照与思路。希望为早日攻克阿尔茨海默病尽一份力。

研发关注点转移
最近30年,针对阿尔茨海默病(AD)新药研发的科研活动的关注点在靶点类型(图表1)的专利布局上逐渐发生转移,企业进行管线布局方向也发生变化。针对AD的总体专利布局由针对症状改善(symptomatic improvement,SI)的靶点转向控制疾病进展的靶点(disease modification,DM)(图表2)。
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▲图表1:阿尔茨海默病新药研发靶点和机理示意图。DM:疾病进展控制(disease modification),SI:症状改善(symptomatic improvement)。DM1:主要作用于导致Aβ和Tau病理变化的靶点;DM2:主要作用于受Aβ或者Tau蛋白累积和病变影响的靶点;DM3:Aβ和Tau病理假设以外,导致阿尔茨海默病的病因假设,如炎症反应、氧化反应、微生物毒性等;SI:改善症状靶点。

注:阿尔茨海默病病因仍未有定论,疾病作用机制仍有待科学界验证,本文总结目前科学文献中信息提出如下分类。[DM1/DM2] 类别的划分是根据阿尔茨海默病研究领域的主要假设,即“β-淀粉样蛋白假设”和“Tau蛋白假设”。目前已经有研究暗示列出的靶点和其相关机理,但还没有定论。DM3类别包含了上述经典假设以外的其他机理和对应的药物开发策略 (对DM3类别里靶点相关的专利文献的研究,也进一步支持了这样分类的合理性)。信息来源:科研文献。药明康德内容团队制图

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▲图表2:全球针对AD年专利(申请)数量变化趋势:由针对症状改善的靶点(SI)转向针对疾病进展控制靶点(DM)
信息来源:Lens.org,专利(申请)包含获批专利和2020年9月前已经提交的专利申请; 药明康德内容团队制图

针对不同类型靶点的专利布局分布变化:从与经典“β-淀粉样蛋白(Aβ)”和“Tau蛋白”假设相关的两类靶点,即主要作用于导致Aβ和Tau蛋白病理变化的靶点(DM1)、主要作用于受Aβ或者Tau蛋白累积和病变影响的靶点(DM2);和主要改善症状靶点(SI);转向Aβ和Tau病理假设以外,导致AD的病因假设靶点(DM3);同时在DM1中,利用抗体清除Aβ或Tau蛋白——DM1(抗体)——相关领域专利申请数量近年也在快速上升(图表3)。
由于阿尔茨海默病机理尚未被确定,仍需大量科学研究进行探索,科研文章各类靶点年发表论文数相对比较稳定;而专利和专利组合是企业无形资产的重要组成部分,也是获得竞争优势的重要工具之一;对监管和政策、药品研发成功率等因素敏感度高,所以有较大波动。一般而言,专利活动是企业进行管线布局的“风向标”(图表3)。

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▲图表3:全球针对AD科研论文和专利(申请)数量过去30年(1990-2019)按靶点类型对比:与科研论文里各领域总体平稳上升不同,Aβ和Tau病理假设以外,导致阿尔茨海默病的病因假设( DM3)领域和利用抗体清除Aβ和Tau蛋白,即DM1(抗体)领域专利(申请)数量近年快速上升

注:DM1/DM2/DM3分类见图表1,SI:症状改善(symptomatic improvement);DM:疾病进展控制(disease modification),信息来源:Lens.org ,专利(申请)包含获批专利和已经提交的专利申请。药明康德内容团队制图

不同类型研发组织对比和合作重要性
不同类型组织,包括不同规模药企和研究机构,对于阿尔茨海默病的研发布局侧重点有所不同;特别的,大型药企和小型药企的布局格局有差异。大型药企主要关注于Aβ或者Tau蛋白通路靶点(DM1和DM2)以及症状改善(SI)领域,并拥有较多的专利储备;小型企业则较多聚焦于Aβ和Tau病理假设以外,导致神经退化的病因假设靶点(DM3)(图表4)。
症状改善(SI)类药物主要针对显性AD阶段(区别于早期AD阶段),同时有5款获批药物作为对标,在包括临床设计和发展、审批和商业化等方面有迹可循。在这个意义上,针对四种类型靶点的研发活动里,针对症状改善(SI)的研发努力最有可能产生上市新药,但却难有突破性药物产生。
在主要作用于导致Aβ和Tau病理变化的靶点(DM1)的研究里,用抗体作为工具的研发努力——即DM1(抗体) ——最近几年获得了较多的进展。其中备受关注的Aβ单克隆抗体aducanumab的相关专利由渤健(Biogen)从Neurimmune公司引进,两家公司于2007年宣布开始合作。2007年后DM1类靶点中利用抗体清除Aβ或Tau蛋白相关的专利数开始快速增长。
目前Aβ和Tau病理假设以外的、导致AD的病因假设(DM3)靶点的专利数量仍较少(图表4),仍为一片蓝海;但最近4-5年已经表现出明显上升的趋势(图表3B)。小型公司在新型靶点领域进行的探索令人瞩目,之后其与大型公司的合作有可能带来该领域的快速增长。
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▲图表4:不同靶点分类下排名前10机构申请专利数:大型药企主要关注Aβ或者Tau蛋白通路领域(DM1和DM2)及症状改善(SI);小型企业则较多聚焦于Aβ和Tau病理假设以外,导致阿尔茨海默病的病因假设(DM3)靶点以及相关药品研发策略

注:图中一个气泡代表一家药企或研究机构;高市值公司指市值超过100亿美元上市公司,中市值公司指市值在20-100亿美元上市公司,低市值公司指市值小于20亿美元上市公司;未上市公司指已被Crunchbase数据库收录的未上市公司;研究机构包括专业研究机构或个人研究者。信息来源:Lens.org ,专利(申请)包含获批专利和已经提交的专利申请;Crunchbase;Yahoo! Finance。药明康德内容团队制图

参考资料:(1) Morsy et al. 2019. Current and Emerging Pharmacological Targets for the Treatment of Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimer’s Disease. 72:S145.
(2) Wang et al. 2016. Tau in physiology and pathology. Nature Reviews | Neuroscience. 17:5.
(3) Jiang et al. 2015. M1 muscarinic acetylcholine receptor in Alzheimer’s disease. Neurosci Bull. 30(2):295.
(4) Vieira et al. 2017. Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B): A Potential Target for Alzheimer’s Therapy? Frontiers in Aging Neuroscience. 9(7):1.
(5) Tao et al. 2020. N-myc downstream-regulated gene 2 deficiency aggravates memory impairment in Alzheimer's disease. Behavioural Brain Research. 379:112384.

*声明:本文由入驻药融云的相关人员撰写或转载,观点仅代表作者本人,不代表药融云的立场。
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