FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则（讨论稿）介绍

审评七室史继峰

摘要：本文主要介绍了FDA关于仿制药杂质研究的最新指导原则。该指导原则对1999年版的同名指导原则进行了修订，文中对仿制药的杂质研究及限度控制进行了详细阐述。介绍该指导原则，希对我国仿制药研制有一些提示。
关键字：FDA 仿制药杂质研究指导原则

仿制药申请：原料药杂质研究指导原则（讨论稿）于2005年1月28日在FDA网站发布。FDA对1999年版同名指导原则进行修订是基于以下两点考虑：其一，为了与2003年ICH修订的Q3A（R）“新药原料药杂质研究指导原则” 相一致，对仿制药申请（ANDAs）同名指导原则中的“杂质列表、可接受的标准及杂质的合理控制（限度与方法）内容进行更新。其二，删除1999年版指导原则中与Q3A（R）叙述重复的部分（如杂质分类、分析过程及方法等等）。
限于篇幅，本文仅对其最重要部分“杂质的合理控制（QUALIFICATIONS OF IMPURITIES）”（原文第四部分）作介绍。
杂质的合理控制（QUALIFICATIONS OF IMPURITIES）
A 质控限度的考虑
ICH Q3A (R)中推荐的“质控限度”是根据原料药每日剂量来制订的。如果所制订的限度超过该限度值，就必须提供所订限度的合理性依据。某些情况下，“质控限度”可调高或降低。比如，当有证据表明某药物中的杂质与副作用相关，就很有必要降低该杂质限度。相反，如果杂质与安全性无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。FDA会根据患者人群、药物分类及历史数据等因素考虑申请者对杂质限度的调整。
B 杂质限度的研究方法
如果杂质水平超过了ICH Q3A(R)中推荐的“质控限度”，那么可以参考附录1中的决策树来制订杂质的合理限度。一般情况下，与其提供额外的论证资料还不如把杂质水平控制在限度值以下更为简便。当然，利用充足的文献数据和资料也可以为杂质限度提供依据。杂质限度研究应考虑诸多因素，包括患者人群、每日剂量、给药途径和用药持续时间等。杂质限度研究可以用含有拟控制杂质的原料药，也可以直接用分离出来的杂质进行。杂质限度研究可以采用下面三种方法。
第一，对比分析法
ANDA中原料药的杂质可以采用相同的分析方法（如HPLC研究方法），与FDA已批准的同品种进行对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择对照药（RLD）。然而，如果无法获得RLD药物，也可以与具有相同给药途径的药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结果。
如果原料药杂质水平与FDA已批准的同品种的杂质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。
第二，科学文献和主要代谢物法
如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证，那么该杂质的限度就无需进一步论证。此外，如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物，通常也认为该杂质已得到合理控制。
第三，遗传毒性研究法
考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采取的方法。这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药，也可以使用分离得到的杂质直接进行研究。
总之，杂质合理控制的最基本原则就是考虑其安全因素。如果满足以下一点或几点要求，某杂质基本可认为得到合理控制：
当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDA已批同类药品的杂质水平。
当杂质本身就是原料药的主要代谢物。
当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证。
当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平。
从FDA关于仿制药申请的杂质研究指导原则可知，我国对仿制药申请的要求正在与国际先进水平接近，但从审评的情况看，只有少数申报单位的研究能达到要求。译者盼望本译文对仿制药的研制者有一些启示，并期望与大家共同讨论。

参考文献：
ANDAs: Impurities in Drug Substances (Issued 8/26/2005, Posted 8/26/2005)

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