谈如何保证申报工艺与大生产工艺的一致性

审评四部黄晓龙

新修订的药品注册管理办法经过反复讨论修改，已于今年7月10日正式颁布，即将从10月1日起执行。从新法规中可以看出，本次法规修订的一大特点就是针对性很强：在综合分析了近年来药品注册管理中存在的问题及其产生根源的基础上，采取了一系列新的举措。例如，针对申报生产的品种，其申报的工艺与实际在大生产采用的工艺存在较大的差异，影响了上市药品的质量，给安全有效性带来隐患的问题。将审批的环节后移：待申报企业完成大生产的准备，并对生产现场进行考核、抽样检验合格后再批准生产。这样就能有效避免企业以不够成熟的工艺资料先获取生产批文，再进行工艺的放大与验证研究这样一种不符合药品研发规律，不利于保证药品质量的弊病。
法规的这一新的申报程序与要求对于保证申报工艺与大生产工艺的一致性是很有意义的，必将促进我国药品研发单位的工艺研究与验证水平的提高，对于缩短国内外药品研发水平在这方面的差距、保证上市药品的质量均会产生积极的影响。作为药品研发单位该如何应对法规的变化所带来的挑战，以切实保证申报工艺与大生产工艺的一致性呢？结合我国药品研发的实际情况，我认为可以从以下两方面着手：
一是在实验室阶段对工艺进行充分的研究（包括中试放大），对可能影响产品质量的因素进行全面的分析研究，找出影响产品质量的关键工艺，并优化确定合理的工艺参数范围。为了对工艺有一个全面的了解，在此阶段应尽可能通过设计不同的试验条件，研究确定各种条件的变化对每一个工艺步骤的影响。其中，设计最坏条件（Worst case）挑战的试验，是确定工艺参数的必须步骤。为使研究确定的工艺具有较强的耐用性，在研究过程中就应考虑大生产的实际情况，预先设计出比较合适的工艺参数范围，并进行研究，最终经验证确认最大的工艺操作范围。这样在正式生产时，只要工艺变化或改进的幅度在所研究确认的工艺操作范围内，就可以认为这种工艺的变化不会影响药品的质量。按照《中华人民共和国药品管理法》第十条的规定，这种工艺变更就不需报送原批准部门审核批准。这也是在药品研发中引入设计控制质量这一理念的优势之一。
其二，在实际生产线对前述经过充分研究所获得的详细的生产工艺进行验证。进行工艺验证的目的是为了保证经过验证合格的工艺能够在其规定的设计参数内始终如一地生产出符合所需质量的最终产品。一般来说，工艺验证可分为两个阶段：预验证及验证。预验证的目的是为了考察在生产规模上，所研发的工艺的粗放度（Robustness），即当生产工艺在规定的工艺操作范围内变动时，是否仍能生产出合格的产品。所以一般是采用三个生产批次进行，其中一批是在已确定好的最佳参数点上进行生产，另两批分别在所确定的参数范围的上下限上进行。而验证的目的是为了考察工艺的重现性（Reproducibility）。验证同样是在生产规模上进行，只是均按照最佳的参数进行生产，验证的批次根据工艺的复杂程度而定，可为一至三批。因此从某种程度而言，要使药品在上市后能按照申报工艺生产出质量合格的药品，工艺验证是必不可少的研究阶段。鉴于工艺验证在保证药品生产工艺的可行性方面所具有的重要作用，尽管欧美的药品监管部门在药品注册时，并未对所有的生产工艺都要求先进行验证，并提供相应的申报资料。但国外的一些大公司为了在申报前就有足够的信心支持所申报工艺的可行性，从而在批准上市后能确实按照申报工艺进行生产，这些公司基本都是在申报上市前就主动进行工艺的验证工作，以尽量避免在批准后再大幅度修改工艺的情况发生。在整个工艺研究过程中，随着研究的逐步深入，对各工艺参数与产品质量间的关系也越了解，从而能将工艺参数限定在一个较小的变化范围内，以使生产能在一个最佳的状态下进行；与此同时，为使工艺有一定的粗放度，也验证确认了一个合理的工艺操作范围。
总之，面对新法规的要求，我们只有摒弃原来惯有的研发理念，遵循药品研发的规律，在申报生产前对药品的生产工艺进行全面细致的研究与验证，深入了解影响药品质量的各工艺环节与因素，制订出详尽而可行的生产工艺进行申报，以从药品研发的源头上奠定保证上市药品质量的基础。

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