大流行流感预防性化学药物临床评价考虑要点

审评三部谢松梅李娅杰

摘要：在20世纪最严重的传染病中，流感高居榜首。面对流感大流行对人类的巨大危害，本文将结合预防性化学药物在流感大流行早期和流行期间对人类的积极意义，对大流行流感预防性化学药物临床评价考虑要点进行探讨，以期为该类药物的研发和评价提供参考，并进而对未来新一轮流感大流行的预防提供技术支持。
关键词：流感大流行，预防，化学药物，临床评价

一、背景
流感大流行是由于流感病毒出现了新亚型毒株，人群对其普遍缺乏免疫力，而导致疾病传播迅速的情况。其流行范围超出国界和洲界。通常发病率为 30％≥50％ [1]。
在20世纪最严重的传染病中，流感高居榜首，其对人类造成的危害性远较艾滋病、梅毒或致死性Ebola更为严重。据统计，鼠疫流行每年杀死200万人，而最严重的流感大流行一年导致2500万以上的人丧生[2]。据文献记载，历史上已发生过的31次流感大流行。每次大流行导致的死亡率、疾病严重程度、流行模式等不尽相同，但大流行总是造成患病人数急剧增加，非传统高危人群也易患病，这些均对医疗护理行业产生了巨大压力，对经济、社会活动的破坏极大。
1997年，香港发生了第一例禽流感病毒（H5N1）直接感染人的事件。2003年底至2005年11月，全球共有123人感染高致病性禽流感（H5N1），其中，65人死亡。目前虽然还没有确切证据证明H5N1禽流感病毒能在人与人之间传播，但如果病毒在人体内变异，新病毒就可能具备这种能力，从而进一步引发流感大流行。有关科学家预测，如果下一次流感大流行的毒株直接来源于禽流感H5N1的话，死亡率就会大大增加，死亡人数估计可达500万人到1.5亿人，给全球的经济带来巨大损失。因此，各有关部门均有必要提前采取措施预防新一轮流感的大流行。由此，本文将就流感大流行预防性化学药物的临床评价要点进行探讨，以期对此类药物的研发提供参考。
二、化学药物在大流行流感预防中的地位与作用[3]
目前，大流行流感的预防药物主要包括疫苗和抗病毒药物两大类。流感疫苗已使用60余年，其安全性和有效性已得到充分证明，但流感病毒持续变异，疫苗组分必须基于最相关的毒株而改变，必须等到大流行开始及鉴定相应的病毒后才能生产疫苗。因此，在新一轮流感大流行初期，化学药物（主要是抗流感病毒药物）将发挥重要的预防作用，在大流行期间，预防性化学药物还能减少大流行流感的发病率及死亡率。
与疫苗相比，化学药物相对稳定，可在大流行流感发生前进行一些储备。而随着大流行的开始则可针对性地研发新的大流行流感预防药物。因此，对于大流行流感预防性药物的研发一般包括新增适应症药物（老药新用）和创新药两种情况。
三、临床评价考虑要点[3,4]
预防性化学药物研发的目的是降低大流行流感的发生率，因此，在进行临床试验前应充分调研和分析药物拟用人群的全球流行病学及我国大流行流感疫情监测的资料，以确定发病率、感染与发病的比例、疾病的临床表现、诊断标准、高危人群（年龄、性别、种族或人群）、人口学和社会学特征，以及与季节的关系等有关因素。同时，结合临床前的安全性和有效性试验数据，确定临床试验方案，通过临床试验取得充分、可靠的数据来确定药物的目标人群（拟预防用药的人群）、给药途径、给药剂量等。
预防性药物的临床评价与治疗性药物临床评价的总体考虑基本一致，但在探索和确证性临床研究中仍存在诸多不同于治疗性药物的特殊性，如药物使用人群、安全性要求、伦理学考虑等均有不同。因此，下面主要针对预防性药物不同于其治疗性药物的临床评价要点进行阐述。
1. 作为预防性药物的前提
由于预防用药的特点在于其用药人群涉及面广、人数众多，因此，应首先确保其用于人体的安全性。而出于有效性的考虑可主要选择以下两类：具有治疗作用的化学药物和预防作用机理明确的化学药物。
2. 受试者的选择
临床试验则应选择高暴露人群。此外，高暴露人群还包括婴幼儿、儿童、孕妇、老年人等，这些人群均可能需要用药，故临床试验时应考虑分类进行研究。
对于预防用药物，由于用药涉及的人群范围较广，其入选标准不宜过严，排除标准不宜过多，否则可能会影响临床试验的代表性和适用性。
3. 样本量的确定
样本量的大小除了依据试验设计和统计学原则共同确定外，还必须考虑流行病学的依据，包括预期的疾病发生和流行情况（区域性传播、流行性传播和低发病的疾病）。
4. 用药时间的确定
预防性药物用药时间应通过临床试验结果确定，如在接种疫苗及产生保护力的间期使用；对特定人群在大流行时持续使用；对暴露人群的预防性使用。这些用药时间的确定应根据药物特点、预期的预防目的，以及最终的临床试验结果确定。
5. 诊断标准确定的合理性
由于此类药物重要的疗效指标为大流行流感发病率的下降百分率，因此，大流行流感的定义和诊断是影响临床有效性的关键因素。
大流行流感的诊断标准应符合国内外相关公认的标准，具有高度的特异性、合理性和较好的敏感性，同时，实验室检查的指标也必须包含在定义中。
在整个临床试验期间和各个试验地点应统一疾病的检查和确诊方法，并应具备和提供诊断方法学的验证资料。

6. 有效性评价
预防性药物研发的目的是降低大流行流感的发病率，其有效性是指高暴露人群在使用预防药物后，相对于未使用预防药物的高暴露人群所减少疾病发病的程度，即发病率下降的百分率。因此，一般应采用大流行流感发病率下降的百分率作为有效性评价的主要指标，且该下降的百分率应具有预防学意义。
7. 安全性评价
由于受试者为健康人群，且包括的人群范围较广，包括婴幼儿、儿童、老年人、孕妇等人群，故对其安全性的要求应较治疗性药物更为严格，考虑更为慎重和全面，必要时可进行以安全性作为临床评价终点的临床试验，样本量则需符合统计学要求。此外，在伦理学方面，应更注意对受试者权益的维护问题。
预防性药物由于使用人群范围较广，包括婴幼儿、儿童、孕妇等人群，故在I期耐受性研究时，从安全性角度考虑，应遵循先成人后儿童、婴幼儿、孕妇的顺序分步进行，在确保前一受试人群的安全性后，再进行下一人群的耐受性研究。
8. 利益风险评估
对于全新的预防性药物，应在充分考虑目标人群的健康状况、可能患病的风险程度、疾病流行的严重程度等基础上，结合临床试验所出现的不良反应情况和临床有效性的数据，综合进行利益风险权衡。同时，还需与现有预防手段、预防效果，以及同类预防性药物的安全有效性情况等进行比较分析，并最终进行安全有效性的综合评价。
四、应急状态下评价的考虑
面临流感大流行的紧急状态，创新药和新增适应症（老药新用）药物临床评价的考虑有所不同：
首先，对于创新药来说，更多的是在管理上给予特殊的考虑，如减少审评、审批时限等以降低其研发到上市的周期，而在技术要求方面不应有所降低。
其次，对于新增适应症药物（老药新用），则依据药物用法用量有否改变的具体情况，来适当选用该药物原完成的试验资料和/或文献资料来替代相应研究项目，以在一定程度上缩短研发周期，但针对新适应症的人体药效、量效关系、II期和III期临床试验等证实该药用于新适应症安全有效性的研究仍需进行。
第三，鉴于流感大流行时的紧急情况，在试验设计上可考虑将II、III期临床试验合并进行以缩短研发时间，但需注意此种设计必须满足临床和统计学要求，使此种合并研究不至于影响结果评价。
以上仅为个人观点，欢迎大家展开进一步讨论。

参考文献：
1. 中华医学会呼吸病学分会。流行性感冒临床诊断和治疗指南(2004年修订稿)。 2004
2. Laver G, Garman E. Pandemic influenza: its origin a control[J]. Microbes and Infection, 2002,4(13):1309.
3. Committee for Proprietary Medicinal Products: Note for Guidance on Clinical Evaluation of New Vaccines. London: EMEA, 1998
4. 李长贵。关于WHO对大流行流感的危险性评估及应对策略综述。中国药事，2006，20（6）：370-374。

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