审评一部 李攻戍
临床试验所提供的医学数据和结果，是评价和批准上市的证明试验药物有效性和安全性的重要证据。近年来，随着中药新药研发水平的提高，中药新药所涉及的适应症领域越来越广泛，如抑郁症、阿尔茨海默病（AD）、儿童注意缺陷与多动障碍（儿童多动症）、急性痛风发作、高尿酸血症等。在完成临床试验申报生产的品种中，处方组成为有效成分、有效部位（注册分类1、5类）的品种呈增多趋势。以往中药新药临床试验是以传统中药复方为主，多属常见适应症，临床试验多采用验证性的理念进行临床试验的设计与实施。而用于新的适应症，且有效成分、有效部位药物的增多，确实给中药新药临床试验的设计与实施带来了更高的要求和更大的挑战。
临床试验是新药上市前的最终研究阶段，也是新药研发中周期最长、投入最高、风险最高的阶段。在近一阶段的中药临床技术审评中发现，部分品种因临床试验设计的缺陷与不足导致有效性安全性难以评价而影响其上市。因此有必要及时总结近期临床评价中发现的临床试验设计中若干关键问题，以提醒申请人和临床研究者，通过预先充分的准备和严谨的试验设计以及良好的临床试验质量控制，以期尽早发现试验药物的作用特点和优势，降低临床试验的风险，为申请注册上市提供更加科学、可靠的有效性和安全性研究数据。同时通过积极的沟通与交流，以期在遵循临床研究一般原则基础上，探讨符合中医药特点的中药新药有效性安全性评价方法，共同推进中药新药临床试验的进步。具体有如下临床试验设计方面存在的问题：
1、忽视临床前立题依据及临床前研究所提示的相关信息，未设计有针对性的有效性安全性指标。
临床试验的目的是通过证据充足而且有良好对照的临床研究，证实试验药物具有临床前研究发现的对人体的某种有效性或安全性。就中药新药而言，临床前立题多依据中医传统医学理论及现代药理毒理学等研究结果，因此，临床期间的探索性试验，无论是适应症、或是中医证候等均应在临床前所提供支持研究的范围内进行，如需更改功能主治、适应症，必须有后续相应的研究支持，切忌盲目地随意增减。如某治疗抑郁症的药物，临床前依据传统中医学理论组方，属于传统复方，但在临床试验中仅针对抑郁症进行了观察，没有进行中医证候的观察，则难以提供临床前其组方、功能主治适应症的合理性依据。对于安全性评价，必须高度关注临床前所提示的安全性信息，临床期间进行有针对性的观察和评价。如某药物临床前毒理学提示对血糖有明显的影响作用，而在临床试验期间未进行有针对性的观察，影响了该药物的安全性评价。
2、确定试验目的及疗效指标的依据不足，难以体现药物的作用特点和优势。
在临床试验中，应以发现和验证药物的作用特点和优势为目的进行临床试验的设计。在确定试验目的时应以临床前研究资料为依据，切忌贪多求全，或盲目定位，这种现象在目前申报的品种中较常见。如某药物针对在同一个疾病的不同治疗阶段，以改善症状和治疗原发病为试验目的分别设计临床试验方案，而在临床上常规采用作用机制不同的药物治疗，同时又未提供相关的研究支持其两个不同的试验目的，加之观察时点设计出现缺陷等问题，使该药物的有效性难以评价。
根据试验目的所确定的疗效指标，无论是替代指标或是终点指标，都应说明对疾病治疗的临床价值，尤其是替代指标，应提供充分的依据说明替代指标与终点指标的相关性。如某治疗休克的药物，疗效指标定为与临床常规升压药联用具有升高休克患者血压的作用，但未提供这一疗效指标对终点指标（死亡率）之间相关性的研究数据，难以说明其实际临床意义。
3、在病证结合模式的中药新药临床试验设计中，由于对西医疾病的认知不足而出现设计缺陷。
病证结合模式是目前中药新药中常见的临床试验模式，在临床试验设计前应充分了解和掌握西医疾病的临床诊断、疾病发展规律、治疗现状、常规治疗方法的临床有效性及安全性数据等，科学合理地确定药物介入治疗过程的定位点，采用公认的疗效指标和疗效评价标准，选择疾病人群。
如某药物选择治疗腔隙性脑梗塞，腔隙性脑梗塞属于影象学诊断，多数发病隐匿，存在责任病灶与影象学表现不一致性的问题，且有较高的自愈倾向，其诊断标准和疗效评价标准在现阶段都难以被医学界认同，适应症定位的失误导致难以判定所纳入试验病例人群的准确性，其临床试验结果难以评价。又如某药物用于治疗单纯病毒性树枝状角膜炎，而单纯病毒性角膜炎树枝状多见于初次发病，小儿多见，而试验纳入的患者均为成年人，同时在诊断标准、疗效评价标准存在相互矛盾之处，难以评价其有效性。
在临床试验有效性评价中，疗效指标和评价标准至关重要，如果疗效指标选择或疗效评价标准选择失误，则难以评价药物的有效性。如某药物治疗阿尔茨海默病（AD），疗效评定标准未采用国际上现在通行的ADAS-cog标准，导致有效评价的依据欠充分。
4、对照药选择错误。
在设计临床试验时，选择对照药是一项关键性的决定，这一选择对整个临床试验的许多方面都会产生影响，对照药物选择的错误，将最终影响有效性和安全性的评价。目前中药临床试验设计中常见对照药是阳性药、安慰剂。应根据临床试验的不同阶段、不同的试验目的合理选择对照药。
安慰剂对照虽然可以检测药物的“绝对”有效性和安全性，但其缺陷在于几乎不能提供疗效比较方面的有利信息，尤其存在已知有阳性药的情况下，单纯的安慰剂对照则难以评价试验药物的有效性。如某药用于治疗高尿酸血症选择安慰剂对照，而治疗高尿酸血症临床上已有阳性对照药，因此不能充分说明在本试验设计下的有效性是否具有临床意义，同时又存在观察时点设计等问题，最终导致有效性难以评价。
阳性药的选择应充分考虑到阳性药的功能主治、适应症、中医证候分型等因素，并应充分参考以往临床研究的基础数据，择优选择公认的阳性对照药。如某试验药物所选择的阳性对照药的说明书中既没有与试验药物相同的适应症，功能主治及中医证候分型也不一致，导致因阳性药选择错误，难以评价有效性和安全性。
针对中药新药临床试验选择对照药的原则，现阶段建议参照ICH-E10中三组研究方法（three-arm-study），即阳性药、安慰剂、试验药物三组，是一种具有多种优越性的研究设计，尤其是针对抑郁症、老年性痴呆等易受心理暗示类的疾病。
5、临床试验设计中需关注的其他因素
在中药新药临床试验设计中，试验药物作为疾病的干预因素，应充分考虑到疾病本身的特点，对照药物的特点，疾病的自然病程、常规治疗的临床疗效等因素，否则试验药物的特点则难以充分体现。
观察时点的设计：某药物所选择适应症的特点起病急、病程短，临床常规要求在发病后24小时内入组，但试验设计为发病后72小时内入组，而所选择阳性对照药属于24小时内起效的药物，因此，由于纳入病例时间及观察时点的滞后导致难以观察试验药物与对照药物在起效时间、作用强度上的差异，导致难以体现试验药物的作用特点。
疗程的设计：某药物治疗Ⅰ度烧伤的疗程设计10天，Ⅰ度烧伤一般2-3天表皮可自行脱落而愈，疗程设计10天明显不合理；某药物治疗阿尔茨海默病（AD）疗程设计3个月，虽然根据部分临床研究报道该类药物3个月左右也可以看到其疗效，但作为药物的有效性评价，其疗程的设定需要根据研究目的，进行合理的设定，疗程不宜太短。
以上所列举的是近期中药新药临床试验中常见的设计上的缺陷和不足，值得注意的是，某些品种兼备了以上多个问题，导致即使完成了Ⅰ-Ⅲ期临床试验，甚至进行了有益的探索性研究，但由于设计上的严重缺陷，难以评价其有效性及安全性，造成人力资源、时间资源、医疗资源、经济资源等巨大的浪费。
从新药研发实施及评价注册的整个过程中，技术评价在时间上具有滞后性，目前所申报的完成临床试验的申请注册的品种大多属于数年前所进行的临床试验设计，试验设计上的缺陷和不足明显具有时代的特征，但作为申请注册上市新药，提供足够的支持上市的有效性安全性依据是必须的。有鉴于此，在中药新药临床试验中应充分发挥研发者为主体的主导思想，及时转换临床试验设计理念，重视临床前立题依据，遵循临床试验一般原则，加强早期探索性性研究，避免模板式的、僵化的、做作业式的临床研究思路，采用科学、严谨、可操作的临床试验设计方法，进行有针对性的研究和验证，以期及早发现试验药物的作用特点和优势并加以验证。不论是研发者、临床研究者都应在临床试验设计和实施中应提高风险意识，避免随意性，提高临床试验的严谨性与科学性，以避免发生因设计缺陷导致有效性安全性难以评价的情况。
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