化学药物复方制剂杂质来源归属研究的基本思路

审评四部张玉琥

化学药物复方制剂在药品注册申请中已占有相当比例。复方制剂由2种或2种以上药物组成，其杂质包括各原料药中带入的杂质，各药物在制剂制备过程和贮藏期间产生的降解产物，以及各药物之间、药物与辅料之间可能的相互作用产生的降解产物。由于复方制剂所含杂质数目多，来源具有多样性，使其杂质研究工作较单方制剂更为复杂。
复方制剂杂质研究工作中需要采用适当的方法，分析确定各杂质的来源，对其进行定性研究和归属，因为杂质限度的确定必须以明确的归属为基础。比如对于毒性杂质，需明确归属才能严格控制，制定合理的限度。即使对于微量的未知杂质，由于来源于不同主药，其可接受的限量可能不同，一般也应确定其来源，除非杂质的量小于制剂中含量最小药物可接受的未知杂质限量。因此，复方制剂杂质的来源归属是杂质研究首先要解决的问题之一。
从目前国内药品注册申请人提供的复方制剂杂质（有关物质）研究资料来看，一般只是采用HPLC法对杂质进行分离后，简单地用面积归一化法或自身对照法（与各主药峰面积之和或某一主药峰面积进行对照）对杂质总量进行考察。所进行的研究工作不够深入，确定的杂质限度缺乏充分依据，杂质来源归属研究亦未得到应有的重视。杂质研究方面的问题也是复方制剂审评中要求补充资料的主要问题之一。下面简单介绍复方制剂杂质来源归属研究的基本思路，供注册申请人进行有关研发工作时参考。
复方制剂杂质来源归属研究，首先需要通过对原料药化学结构、理化性质、稳定性等的分析，初步预测复方制剂中可能存在的降解产物（杂质的分析预测），然后通过进一步的试验，对杂质来源进行归属。
一、杂质的分析预测
复方制剂中杂质来源之一是由原料药制备过程引入的杂质（如残留的反应原料、中间体、副反应产物等），这部分杂质由于在原料药质量标准中已有相应的控制方法，故不是制剂杂质研究的重点关注对象。
制剂中需重点关注的杂质是降解产物。通过对组成复方制剂各原料药化学结构、理化性质、稳定性等的分析，可初步预测复方制剂中可能存在的降解产物。例如存在酯键、酰胺键的药物易于水解，通过结构分析基本可以确定因原料药水解而产生的杂质。另外，原料药及单方制剂的稳定性试验结果对于复方制剂中杂质的预测也具有重要参考意义，原料药及单方制剂贮藏过程中容易出现的降解产物在复方制剂中一般也会存在。再如对原料药在高湿、高温、光照条件下稳定性及降解情况的了解，有助于确定不同制剂工艺（如制剂过程是否接触水分、是否经受高温处理、是否避光等）可能产生的杂质；通过对各原料药化学结构的分析，可初步判断主药之间是否存在相互作用而产生杂质的可能性。
二、通过试验研究对杂质的来源进行归属
在对杂质分析预测的基础上，采用适当的试验方法，对复方制剂中杂质做进一步的归属研究。试验研究首先应当建立杂质分离检测方法。采用的检测方法应能有效分离各杂质，方法的灵敏度除应符合一般要求外，还要关注对制剂中含量较小的药物所产生杂质的检出能力。由于复方制剂杂质数目多及来源多样性，采用TLC法难以达到分离检出要求，故常用HPLC法进行杂质的分离检查。为了有效分离检出杂质，必要时应采用梯度洗脱方法，或采用不同的色谱条件对杂质进行分离检查。
在研究建立了可行的HPLC方法，对复方制剂中各主药、杂质、辅料能够有效分离检出之后，可采用以下方法对杂质进行归属研究：
1、分别测定各原料药、原料药按处方比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品在确定的杂质检查色谱条件下的HPLC图谱，对上述图谱进行对比研究，以确定制剂色谱图中辅料峰、由各原料药引入的杂质峰。另外，可通过比较各原料药的HPLC图谱与原料药混合物的HPLC图谱初步确定原料药之间是否有相互作用；通过比较原料药混合物的HPLC图谱、辅料的HPLC图谱以及原辅料混合物的HPLC图谱，可初步确定原辅料之间是否有相互作用；通过比较原辅料混合物的HPLC图谱与制剂的HPLC图谱，可初步确定制剂过程是否引起主药的降解和杂质的增加。
2、对各原料药、原料药按处方比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂分别进行光、热、湿影响因素试验，测定试验前后样品的HPLC图谱并进行比较分析，可明确制剂中各药物在强光、高温、高湿条件下的主要降解产物，对复方制剂中的降解产物进行归属，并可通过上述比较研究，基本确定药物与药物之间、药物与辅料之间在剧烈条件下是否存在相互作用，是否产生新的杂质。
3、对各原料药、原料药混合物、辅料、原辅料混合物、制剂分别进行稳定性加速试验（试验条件一般选择40℃，相对湿度75％），测定不同时间样品的HPLC图谱并进行比较分析，并与制剂长期留样试验样品的测定结果进行比较。通过这些研究工作，可进一步明确复方制剂中各杂质的归属，明确各药物在加速试验条件下及一般贮藏条件下的主要降解产物，为确定贮藏条件及质量控制重点建立基础。
在上述试验研究过程中，除需重点考察各试验样品的杂质检查结果及色谱行为外，还要注意观察样品外观性状、主药含量等的变化，以与杂质检查结果相互印证。另外，通过上述试验研究过程，亦可进一步验证采用的检查方法及色谱条件是否可有效分离检出制剂中的杂质。

化学药物复方制剂杂质来源归属研究的基本思路

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