浅谈小针改大输液药学研究中需关注的问题
审评三部 张宁
根据现行药品注册管理办法的有关规定，可知“同一活性成份制成的小水针、粉针剂及大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量与原剂型药物一致的，可以免除临床研究”。鉴于此类品种开发周期较短，且可免除临床研究，故在化药申报注册总量中居高不下，但在其研究过程中仍存在不少问题。本文旨在总结现小针改大输液药学研究中存在的主要问题，以期对申报单位起到一定的指导作用。
（一）立题依据
1．临床应用的合理性及可行性：剂型开发的根本目的是将药物安全有效地输送到体内，故临床应用的合理性及可行性是立题之基，应加强重视。本部分内容具体可参见审评二部电子刊物《关于小针、粉针剂、大输液之间互相转变的药品注册相关问题》。
2．主药的稳定性：剂型的选择在一定程度上依赖于主药的理化性质，从稳定性角度考虑，并非所有的小针都适宜改为大输液。有些药物因对光照、空气的稳定性较差，故开发初期考虑制成注射用粉针或小水针，例如穿琥宁 。但有些申报单位考虑将以上药物更改为大输液，一则需在处方中增加大量抗氧剂、螯合剂，二则增大了生产中的控制难度，三则最终产品的稳定性较差，导致贮存条件比较苛刻，有效期较短。例如对于一些头孢类的抗生素，如药物以固态存在，能保持2年以上，而在溶液状态，即使以低温保存，也存在因聚合反应产生高分子聚合物的可能，而聚合物是主要过敏原之一，故开发其输液是不可行的。
（二）处方工艺
有些小水改大输液实际上就是将主药成分加入到等渗的氯化钠或葡萄糖输液中，处方工艺设计中不存在过多问题，需要提醒关注的是主药和辅料的相容性问题。例如，某些含氨基的化合物和葡萄糖在高温条件下可能会发生发生Maillard反应，即其中的氨基和葡萄糖的醛基发生缩合，且这种缩合物会促使葡萄糖向5－羟甲基糠醛转化。对如上类似问题，应提供充足的实验数据证明所选处方及工艺的合理性。
有些小针改大输液是开发为甘露醇、山梨醇大输液。由于甘露醇、山梨醇主要经肾脏排泄，不能排除等渗的此类物质会在肾小管局部浓缩形成渗透压梯度而导致利尿及对肾脏的损害的可能性；此类物质都有利尿作用，可促进水、钠、氯、钾等排泄，因而与某些药物合用制成大输液不清楚是否会因其利尿作用而改变原有药物的体内代谢过程，进而影响到药物的疗效或安全性。因此以此类物质作为渗透压调节剂可能存在一定风险，不推荐使用，如必须使用，则应进行相应的研究证明该类物质对动物肾脏酶以及肾组织的影响，临床试验中也需要进行相应的药代动力学和药物相互作用研究，以确保产品的安全有效。
（三）质量研究和质量标准
虽然小针和大输液都属于注射给药的范畴，但两者在质量研究和质量控制方面并非等同。从药典中的规定即可看出，输液中应严格控制重金属、无菌、细菌内毒素（或热原），对于体积超过100ml的输液尚应进行不溶性微粒检查。
从更深层次考虑，大输液质量标准的建立不能仅仅以已上市的小针的质量标准为参考，尚应建立在保证产品质量可控、安全有效的前提下。例如，有些药物在固体状态下比较稳定，故注射用粉针中未设置有关物质检查，但更改为大输液后由于物理状态的改变，可能导致产品的稳定性下降，故进行有关物质研究是非常必要的。又比如，有些药物开发较早，当时批准的质量标准中无有关物质检查项，有些申报单位以此为依据，将其更改为大输液后，亦未制定有关物质检查。此举是不科学的，鉴于小针的安全性已在临床使用中得到验证，故建议研制者将自制品及已上市产品的有关物质含量进行详细的对比分析研究，以已上市小针的有关物质含量为基础，并结合自制产品的生产可行性及稳定性研究结果设置合理的限度。
有些用量较少的产品改成大输液后，浓度很低，达到微克/毫升的水平，这就对有关物质检查方法的灵敏度提出了更高的要求，提请申报单位关注，以提高有关物质检查方法的灵敏度。
（四）稳定性研究
稳定性研究的目的是通过影响因素试验、加速及长期留样试验确定产品的有效期和包装材料，故在稳定性研究中应对产品的物理稳定性、化学稳定性及微生物学稳定性有全面反映。为加强对稳定性数据的支持，在提交具体的试验数据的同时，应附有相关图谱。目前申报资料中比较欠缺重视的是微生物学稳定性的考察，为确保产品在有效期内微生物学符合要求，建议研制者在长期留样稳定性研究终点增订无菌及细菌内毒素（或热原）检查。
对于某些水溶性差的药物而言，早期开发为冻干粉针剂或者通过加入助溶剂、调节pH等制成小水针。改为大输液后，为考证产品在运输或使用过程中，温度发生变化的情况下，质量是否合格、有无药物析出，建议进行热循环（冻融）试验，具体内容可参见审评三部电子刊物《稳定性考察中的热循环（冻融）实验简介》。
类别:审评三部
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