FDA与EMEA在新药肾脏毒性评估中将附加生物标志物检测结果

审评四部八室王庆利

FDA与EMEA日前宣布，将允许制药企业提交动物试验中获得的评估肾脏损伤的7项新检验的结果。这些检验是测定尿液中存在的7种关键蛋白或“生物标志物”的水平，为药物引起的肾细胞损伤即肾毒性提供附加信息。目前尚未强制实施，申办人自由决定是否采用新检验方法收集相关信息，但是，如果收集了则必须提交至FDA。
一直以来，在评估肾脏毒性方面，主要依靠BUN和血清肌酐测定以及病理学检查结果。现在FDA和EMEA在其药物评价过程中将考虑附加7项新检验结果。这些新的生物标志物为KIM-1、白蛋白、总蛋白、â2-微球蛋白、胱蛋白酶C（Cystatin C）、聚集素（Clusterin）、三叶因子-3（Trefoil Factor-3）。
这些生物标志物的建立对于更好地认识新药的肾脏安全性是十分重要的。FDA的专家认为这7种新检验比BUN和肌酐试验有明显优势。例如，①在大鼠试验中，两项传统检验仅能在肾脏损伤发生1周后检测到，但这些新试验更为敏感，仅在数小时内就能检测到细胞损伤。②BUN和肌酐仅能提示肾脏发生损伤，但这些新检验能确切显示肾脏受影响的部位。
选择这些检验的原因，是其他研究显示在人肾脏细胞中也产生相同的生物标志物。目前，这些试验首先在大鼠试验中采用，但已经开始临床研究确定能否用于人体试验。如果能用于人体，可比现在所用手段更早期地检测到药物引起的肾脏毒性，帮助专业人员更好地处理药物可能引起的肾脏损伤。
这是首次制药企业合作拟定和验证新的安全性试验方法，然后向FDA和EMEA申请并被批准。
背景介绍
这些新方法是由预测性安全性试验联合会（Predictive Safety Testing Consortium，PSTC）建立的。PSTC于2006年03月16日正式宣布成立，由官方和企业共同组成，受非赢利性组织Critical Path Institute (C-Path)领导，为FDA新药评价研究提供支持。PSTC接受FDA和EMEA的建议，组织制药企业共享和验证某一成员的安全性检测方法。
目前采用的药物安全性检测方法几十年来一直未发生改变。企业建立的新安全性试验方法，由于未得到第三方的独立验证，不能被FDA或EMEA所接受。同时，企业采用的方法经常有所差异，而使得审评人员不能确定那种方法更好。为了建立改良的试验方法，C-Path邀请制药企业加入PSTC以共享其内部建立的方法，并验证其他成员建立的方法。PSTC目前共有17个月协作成员，参加的专业人员达190人以上，并另外有10名EMEA专业人员和19名FDA专业人员作为顾问参与。C-Path已经成为“值得信赖的第三方”，领导协作过程，并收集和总结相关数据。
PSTC在5个方面建立了工作组：致癌性、肾脏、肝脏、肌肉和血管损伤。PSTC试图通过协作方式建立并验证新的检测方法并最终以FDA/EMEA指导原则的方式发布。目前PSTC在动物肾脏毒性检测方法方面首次获得成功。Merck & Co., Whitehouse Station, N.J., and Novartis AG, Basel, Switzerland公司的研究人员发现了这些新生物标志物，对其准确性和可用性进行了检测，与联合会的其他成员共享研究结果并进行验证。联合会向FDA和EMEA提交使用这些生物标志物的申请，2008年05月FDA和EMEA确认，二者进行了联合审评，并接受上述7种检验方法。评价结果如下：①药物非临床研究过程中，在检测药物引起的急性肾脏毒性方面，可以采用这些肾脏生物标志物；②这些生物标志物能为当前现有的标准提供附加和补充性的信息；③可以根据具体情况，在临床试验中采用这些肾脏生物标志物，收集进一步的数据以确定这些标志物在监测药物诱导的肾脏毒性方面是否有效。
目前，PSTC的成员制药企业包括Abbott、Amgen、Astra Zeneca、Boehringer Ingelheim、Bristol-Myers Squibb、ClinXus、GlaxoSmithKline、Entelos、Johnson & Johnson Pharmaceutical R&D、Eli Lilly、Merck & Co.、Novartis 、Pfizer、Roche、sanofi-aventis、Schering Plough、Wyeth。
结语：
随着对药物安全性认知的不断深入，灵敏度更高、针对性（靶向性）更强的评价手段显得越来越重要。目前新的方法不断出现，但在没有得到广泛验证时用于新药开发，对于药物安全性的评价和认识是十分不利的。PSTC提供了一种新型的协作模式，由其组成一个虚拟的第三方，组织多个制药企业参与，管理部门仅提供建议。这样，可对某一企业掌握的新技术手段进行快速、科学的验证，建立可靠的方法，并能在过程中始终得到主管当局建议，提高了成功率，节约了时间成本。在我国，研究力量薄弱、相对分散，这也是值得尝试的一种模式。
参考文献：
FDA, European Medicines Agency to Consider Additional Test Results When Assessing New Drug Safety.

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