包含非强制性建议

他克莫司生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可以使用任何另一种方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

活性成分：	他克莫司
剂型/用药途径：	缓释胶囊/口服
推荐的研究方案：	2个

1．研究类型：空腹

试验设计：单次给药、四周期全重复交叉体内试验

给药剂量：5mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：对于他克莫司，申请者应使用参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence，RSABE）。

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2．研究类型：餐后

试验设计：单次给药、四周期全重复交叉体内试验

给药剂量：5mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：参见上述附注。

待测分析物（在适当的生物体液中）：全血中的他克莫司

生物等效性评价依据（90% CI）：他克莫司

体内试验的豁免要求：0.5mg和1 mg的规格符合以下条件的可以申请豁免：（i）规格为45mg的生物等效性试验数据符合要求（ii）所有规格的体外溶出试验数据可接受（iii）所有规格的处方比例相似。

溶出度试验方法和采样次数：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。技术参数由对申报资料的审评情况确定。

除了上面的方法，对于调释制剂，试验申请需提交试验制剂和参比制剂各12个制剂单位的溶出度资料，采用美国药典装置I在100 rpm和（或）装置II在50 rpm至少三种溶出介质（缓冲液pH 分别为1.2，4.5和6.8）做出溶出曲线。在适当的情况下，可以提高搅拌速度。如果需要的话，可以加入少量的表面活性剂。纳入数据须包括早期采样时间1，2，4小时的以及后续每2小时的，直到至少有80%的药物释放出来，以保证药物不会过早从制剂中释放出来（剂量突释）。技术参数由对申报资料中相关数据的审评情况确定。

考虑到该药物在喝酒的情况下会发生剂量突释，FDA目前要求，必须用含不同浓度乙醇的溶出介质进行附加溶出试验，方法如下:

实验条件：体积：900 mL，0.1N HCL，设备I（篮法）@75 rpm，含或不含乙醇

试验1：根据建议的方法（0.1N HCl），12个制剂单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

试验2：用乙醇代替5%（V/V）溶出介质分析12个单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

试验3：用乙醇代替20%（V/V）溶出介质分析12个单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

试验4：用乙醇代替40%（V/V）溶出介质分析12个单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

受试制剂和参比上市药物（RLD）产品必须进行相应的试验，必须提供两种规格单个剂量单位、均值、范围和%CV的数据。

说明：FDA已经得出结论，他克莫司是一种窄治疗窗(NTI)药物，基于以下证据:

•他克莫司发挥治疗与产生毒性的全血浓度范围窄;

•他克莫司的一些毒性反应是严重的，或者是不可逆转的;

•低剂量浓度的他克莫司可能导致与移植排斥相关的发病率/死亡率;

•他克莫司需要个体给药，以使疗效最大化和与剂量相关的严重毒性之间达到满意平衡; 他克莫司滴定时经常需要治疗药物监测;

•他克莫司在受试者个体间存在小到中度的变异性

这项研究应该是一个完全重复的交叉设计，用来：

•测量生物等效性试验中的参比制剂变异性

•比较受试和参比制剂的个体内变异。

有关参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence，RSABE）中统计分析方法的详细资料，请参考华法林钠的指南草案。

他克莫司生物等效性指导原则草案

他克莫司生物等效性试验指导意见草案

溶出度试验方法和采样次数：

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