“美国Celgen公司产品风险管理经验研讨会”会议纪要

2008年11月6日，中心部分审评人员与美国Celgen公司主要负责人及其相关专家就该公司部分产品在欧美地区的风险管理模式和经验等双方感兴趣的话题进行了充分交流。此次交流，我们审评人员从品种风险控制的具体操作角度对美国和欧洲风险控制的计划和实施有了比较深入的了解，公司专家也对我们技术审评中风险的控制有了基本认识。
按照会议安排，此次研讨会的目的主要是分享Celgen公司成功控制沙利度胺（Thalidomide，又名“反应停”）和来那度胺（Lenalidomide）在美国上市安全性风险的经验，在了解其风险控制计划的管理模式、实际操作内容、效果评估方法、管理当局技术审评模式等具体信息的基础上结合我国国情进行广泛交流。
沙利度胺是一个极富传奇色彩且又颇具争议的药物，FDA曾于上世纪60年代拒绝其在美国上市而倍受赞誉，但在上世纪末却又批准其上市。沙利度胺的这次上市批准是用于治疗中度到重度的麻风结节性红斑（Erythema Nodosum Leprosum,ENL），也可用于预防和降低ENL的复发，但说明书黑框警告中提示“有严重、威胁生命的出生缺陷”。同样，作为沙利度胺类似物，来那度胺批准用于治疗因低危或1°中危的骨髓异常增生综合征伴5q缺失的染色体异常或没有其他染色体异常所致的输血依赖性贫血，其黑框警告中指出“1.有潜在的致畸可能；2.有血液系统毒性（中粒细胞减少或血小板减少）；3.深静脉栓塞和肺部栓塞”。
FDA之所以对妊娠安全分级为“X级”的沙利度胺和来那度胺在不同历史时期有着截然不同的处理结果，其关键在于这两个药物最终是基于风险管理的有条件上市。通过交流得知，Celgen公司在全球范围内根据不同上市国家或地区的国情对来那度胺主要采取两种风险管理模式，一是北美和澳洲模式；其次是欧盟和拉美模式。前者主要是建立在药物发放的严格管理体系基础上，制药企业在其中发挥了关键性主导作用；后者主要是通过扩大风险沟通和采取风险最小化措施，如黑框警告、标签、给药指南、患者使用说明、给亲爱的医生信、健康咨询、教育论坛、问卷调查、销售推广等，制药企业只是间接参与。而澳美模式在欧盟和拉美模式基础上，采用登记制度进一步将风险管理集中在对患者、处方者和药房这三个流通使用环节的监控上，首先是处方者和药师必须是经过专门的特别培训，其次是患者使用需严格控制使用指征，并充分告知来那度胺的不良反应以及给药剂量、日常生活、孕检和药品回收等用药注意事项，在经医生、药师确认无误后才给予患者发放药物，而患者用药期间可能还会接受一些问卷调查和电话咨询。整个使用环节，Celgen公司均要参与该药的监管、沟通和相关信息收集，同时还要定期分析药品和出现不良事件的相关性并呈报FDA。这种监管模式的主要手段是依靠计算机系统去完成，当然也会借助如传真、电话和信函问卷等方式。从上可知，无论是沙利度胺的安全处方和教育计划（S.T.E.P.S）还是来那度胺的安全处方和医生患者教育计划（REVAssist），它有效的风险管理是基于高成本的维护费用上，因此对于医护人员、药剂师、患者和企业而言负担较大。当然，实施这种高成本的风险管理前提是企业通过权衡这种投入/产出比认为是值得的。
在交流过程中我们也了解到欧美在对待风险管理计划的要求上也有所不同，例如欧盟要求所有NDA均应提交风险管理计划，而FDA仅要求有严重安全性担忧的品种才提交风险管理计划，如潜在致畸性药物。我国目前与FDA的有些类似，仅要求高风险类别的品种提交风险管理计划，但FDA并未简单的按药物类别和新旧确定哪些是高风险产品，要就具体产品来具体分析。因此若按我们特殊审评程序的要求来执行，我们涉及的品种量可能要远大于FDA。若按西方的方式来实施风险管理，其成本之大可能是难以想象的。
在谈及上市前研究的风险管理和技术评价时，前CDER/CBER审评官员Florence女士认为仅凭上市前研究去评价风险管理计划是否有效有一定困难，强化药物安全性评估需要不断地挖掘药品市场生命周期的数据，并以此反复修订风险管理计划才能达到有效管理风险的目的。FDA要求企业作为风险管理的责任主体，在实施风险管理计划过程中需定期向监管当局主动报告。另外FDA也进行相应的内部改革从管理机制和管理措施上与之相适应，如根据其FDAAA2007要求，在出现超常规风险范畴的风险时，应实施风险评估和减灾策略（REMS）（原来称之为RMP），改变产品的安全性标签或开展临床研究进行风险评估等。
会谈期间，双方还就具体的一些药物警戒分析方法进行了讨论，此处不再进行详述。通过此次座谈，我们基本了解了主要发达国家和地区的风险管理模式，分享Celgen公司控制风险的实践经验，同时也带给我们思考和更多的启迪：
1.药品的风险管理不仅仅涉及到上市前注册监管，更重要的是上市后的进一步监管，因此需要我们在监督机构组织设置和分工上充分认识；
2. 风险管理对于国内业界而言是一个比较陌生的课题，无论是模式、理念、人才、资金还是技术方法都比较欠缺，很多还需要结合国情加紧研究，摸索出我们的基本模式；有必要从专门的法规框架下考虑构建适合我国国情的风险管理体系；
3. 选择合适的突破口进行风险控制管理的尝试是我国必须提到议事日程上来的重要工作。创新药应该是一个值得尝试的药物类别。但似乎不应该一概而论，可考虑结合我们对风险管理基本要求（和所涉及的成本的大小）、产品所暴露风险大小和适应症对风险接受的程度（一种利弊权衡的考虑）来综合考虑，有所选择和侧重。因为风险管理必然会催生增加新的药品生产经营成本，因此，经济成本与治疗费用之间的矛盾对于我国这样一个发展中国家而言，管理当局不得不额外考虑；
4. CDE在上市前风险评估和控制管理方面还需要积累更多的经验，比如风险管理计划如何体现在技术审评报告中、如何评估、如何看待其与审评结论的关系等；如果一个高风险品种一旦获准上市，其风险管理计划又该如何监督实施；有必要在借鉴国外相关指导原则和技术要求的基础上，制定出我们符合我们国情的风险控制计划撰写和技术审评指导原则。
5.对于管理机构而言，除修订说明书、召回、撤市等经典风险管理手段外，迫切发展其他有效的管理风险手段如医生患者教育、登记制度、风险控制效果评估等，充分发挥企业在风险控制中的作用。
双方在坦诚友好的气氛中将原计划一个半小时的会议延长到三个半小时。在这次交流中，Celgen公司所分享的实践经验为我们思考和研究我国药品注册环节中的风险管理提供了非常丰富的一手资料，也为监管当局与被监管者双方共同探讨和解决风险控制问题提供了有效的途径和平台。

（彭健、王海南、杨进波、康彩练、陈晓媛、唐健元共同整理）

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