Glatirameracetate(醋酸格拉替雷)生物等效性指导原则草案

包含非强制性建议
醋酸格拉替雷生物等效性试验指导意见

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：

醋酸格拉替雷

剂型/用药途径：

注射液/皮下注射

概述：

本指南草案提供了开发醋酸格拉替雷注射液仿制药的建议。 FDA提供了证明活性药物成分（API）相同性的建议。参考上市药物（RLD）产品是一种注射用药品。因此，如果提供的仿制药符合以下标准来证明API相同性质，并且在作为RLD产品的活性成分和非活性成分面在定性（Q1）和定量（Q2）上相同，那么，基于21 CFR 320.22（b）（1）仿制药品申请人可以申请豁免体内生物等效性（BE）研究。

证明API相同性的建议：¹

醋酸格拉替雷（Glatiramer acetate）是以确定比例含有四种特定氨基酸的肽共聚物的混合物。在醋酸格拉替雷中存在的氨基酸分别是L-谷氨酸，L-赖氨酸，L-丙氨酸和L-酪氨酸，平均摩尔比分别为0.141,0.338,0.427和0.095。² API的相同性可以通过以下描述的四个标准来证实仿制产品和RLD产品。建议仿制药赞助商使用测试API和从RLD产品获得的API进行并行比较研究。建议至少有三批受试制剂API和三批参比制剂API的特点，以评估制造过程中API的相同性和稳定性。应该使用以下四个标准来证明API的相同性：

1.基本反应方案的等同性;

2.物理化学性质（包括组成）的等同性;

3.聚合和解聚的结构特征的等同性;

4.生物测定结果的等同性。

A.基本反应方案的等同性

已经公开了制备醋酸格拉替雷的基本反应方案，其特征在于活化的氨基酸和引发剂的聚合反应，随后是中间体共聚物的部分解聚。^{3 ，4}ANDA申请人可以通过以下方式满足活性成分相同性的第一标准：使用相同的（或相当的）：（1）NCA-氨基酸和聚合引发剂以产生中间体共聚物；（2）用于酸催化裂解条件的化学试剂。制造醋酸格拉替雷的基本反应方案的要素可以使用公开可获得的关于合成过程的信息⁵来确定和确认，以及通过正交分析测量的参比制剂的诊断分析。

B.物理化学性质（包括组成）的等同性

物理化学性质（如氨基酸组成，分子量分布或光谱指纹图谱）可以提供广泛和重要的特征，以确认API相同性和等价性。仿制药生产商应该对测试API和RLD的API物理化学表征进行并列比较研究。表征方法和结果应向原子能机构报告。应进行以下物理化学表征来证明API的相同性：

1.四种氨基酸的氨基酸含量和光学纯度;

2.分子量分布，包括摩尔质量矩（Mn，Mw和Mz）和多分散性（Ip）;

3.光谱指纹，包括但不限于傅立叶变换红外光谱（FT-IR），核磁共振谱（1H和13C NMR）和圆二色谱（CD）。

C.聚合和解聚的结构特征的等同性

醋酸格拉替雷中肽共聚物的组成和序列多样性受合成中使用的聚合和解聚反应动力学的控制。结构特征是指由基础反应产生的API中的某些特征，例如肽链的起始化学，在繁殖过程中各种氨基酸对之间的偶联以及解聚的任何裂解偏好。聚合步骤的一个重要特征是中间共聚物链中四个氨基酸中每一个的摩尔分数在整个合成链中变化，这被称为传播位移。仿制药生产商应该识别和分析作为醋酸格拉替雷化学属性的结构特征，并与聚合步骤（包括引发动力学和传播位移）和部分解聚的裂解步骤相关联。应向FDA提供信息以支持所提出的结构特征和相应方法的有效性，例如可以通过（a）对合成过程的机械理解，（b）已出版的文献，（c）药物开发研究将ANDA生产过程中的变化与相应的结构特征联系起来（d）负面控制研究，在过程中引入变化和相应的产品和结构特征的变化,以及（e）拟议的等同范围/接受标准应基于参比制剂的批次间变化。

1.聚合引发

应该捕捉两个特征：1）四种氨基酸-引发剂加合物的分布;和2）共聚物中的引发剂含量。

2.聚合过程中传播转移的结构特征

仿制药发起人应该确定相关的氨基酸序列特性和相应的分析程序，它们可以定量测量仿制药品和RLD产品的传播变化，并证明由聚合过程中产生的传播转移与在RLD产生的传播转移相同（或等同）。

3.部分解聚中裂解反应的结构特征

仿制药申请人应该表征在中间共聚物链的裂解位点和平均裂解数目上的任何优选。例如，详细分析共聚物的N-末端和C-末端以及由试验API和API中的引发反应产生的裂解反应形成的“未封端的”C-末端与“封端的”C-末端的比例RLD。应该向FDA提供结果和证据。

D.生物测定结果的等同性

生物测定可以作为等效性的验证性测试，并提供API相同性的补充确认。 FDA建议仿制药申请人使用实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）试验（一种多发性硬化的动物模型）来评估API的相同性。^.6

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¹For more detailed discussion, see the FDA response to Citizen Petition, Docket No. FDA-2015-P-1050, which is available to the public at: http://www.regulations.gov.

²See the labeling information of Copaxone (NDA 020622).

³Teitelbaum D., Meshorer A., Hirshfeld T., Arnon R., Sela M., “Suppression of Experimental Allergic Encephalomyelitis by a Synthetic Polypeptide”. Eur. J. Immunol. 1971, 1 (4), pp. 242-248.

⁴US Patent 7,199,908 describes the synthesis of copolymer-1 (glatiramer acetate).

⁵See notes 2 and 3, for example.

⁶Stern J. N. H., Illés Z., Reddy J., Keskin D. B., Sheu E., Fridkis-Hareli M., Nishimura H., Brosnan C. F., Santambrogio L., Kuchroo V. K., Strominger J. L., “Amelioration of Proteolipid Protein139-151-Induced Encephalomyelitis in SJL Mice by Modified Amino Acid Copolymers and Their Mechanisms”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101 (32), pp. 11743-11748.

Glatirameracetate(醋酸格拉替雷)生物等效性指导原则草案

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