创新药毒代动力学研究的评价与思考

审评五部王海学

随着医药工业的快速发展，我国的创新药品种逐渐增多。根据国际上新药研究的总体情况，绝大多数的新化合物可能因为安全性或有效性的问题在研发过程中被淘汰。尤其是在安全性方面，只有对新化合物进行了充分的临床前安全性研究，才可能根据利弊权衡思路考虑药物向临床试验推进。
新化合物的临床前毒理学研究可根据常规的毒理学试验要求来进行。但为了评价毒理学试验间的关联性，毒理学试验与药效学试验的关联性，毒理学研究结果对临床试验特别是临床I期耐受试验的支持作用，创新药的毒理学研究需伴随进行毒代动力学的试验研究。
对于创新药而言，毒代动力学研究具有以下几个方面的明显价值： 1）描述毒性试验中药物的全身暴露和剂量与时间的关系。2）描述重复给药的暴露延长（extension of exposure）对代谢过程的影响，包括对代谢酶的影响（如药物代谢酶的诱导或抑制）。3）解释药物在毒性试验中的毒理学发现或改变。4）评价药物在不同种属、性别、年龄、身体状态如疾病或怀孕的毒性反应，支持非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案。5）分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，如药物蓄积引起的肝毒性或肾脏损害，可为后续安全性评价提供信息。
可以说，毒代动力学研究已经成为新药毒理学研究的重要手段之一。国外在新药非临床研究的各项试验中均可能进行毒代动力学研究，如急性毒性试验、长期毒性试验研究、生殖毒性试验、致癌性试验。毒理学试验结合毒代动力学研究可为非临床研究提供更充足的信息支持，如临床I期剂量选择，剂量探索试验，毒性反应及其严重程度分析等。某些情况下，短期的亚急性毒性试验（1－3个月）伴随毒代动力学研究更能支持药物进入早期临床试验，有助于降低临床试验安全性风险，有助于缩短药物研发周期。
我国对创新药毒代动力学研究的重视还不够。虽然我们在新的药品注册法规中要求在创新药物重复给药试验中进行毒代动力学研究，但仅有部分研发者在试验前完成毒代动力学的研究。因此我们在根据毒理学研究结果评价新药临床试验计划（方案）时只能限定条件或进行其它项目的严格要求，如需补充相应的毒理学试验研究。这增加了临床研究的风险性，实际上也延缓了创新药的研发进程。
本人与国外研发单位、国内研发机构等对此问题进行了多次讨论，目前有以下的基本认识：
1. 毒代动力学研究在创新药的非临床安全性评价中具有重要作用
国际上普遍认为它为常规毒理学研究的重要组成部分，ICH制定了相应的试验研究技术指导原则。我国在新的药品注册管理办法中也明确提出” 属注册分类1的新药，一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究”，这说明了毒代动力学研究在新药研究中具有重要作用。
2. 通过毒代动力学研究提高毒理学评价能力
目前，部分新药研究者对此项试验的研究价值不明确,或者说不清楚如何将毒代动力学的研究结果结合到毒理学的评价中。事实上，毒代动力学研究可以将临床前的药效学、毒理学、药代动力学研究结果有效关联，可通过它提高我们的毒理学评价能力。临床试验单位也认为评价新药进入临床试验的临床前研究数据太少，而毒代动力学研究结果对临床早期试验有重要的支持作用。
3.应引导和宣传新药的毒代动力学研究
明确和强调毒代动力学研究价值及其在评价中的应用，这成为推动这项工作的重要前提。我们会不断总结毒代动力学在新药研究中的价值，结合具体品种审评阐明其在新药安全性评价中的作用。
为进一步梳理对毒代动力学研究的认识，我们将在多层次进行新药毒代动力学研究的讨论，希望对此问题关注的国外专家，国内研发单位如GLP试验室和其它相关人员积极参与。虽然目前我们对毒代动力学研究的认识和运用能力还不够，但考虑到这项工作开展对新药毒理学评价必然会有价值，且其在药品注册法规中已有所要求，因此随着讨论的深入和认识的逐步成熟，将会在创新药评价工作中逐渐运用相关的理念。

创新药毒代动力学研究的评价与思考

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