抗乙肝病毒治疗药物临床研究的关注问题（四）关于临床试验的设计和进程

药审中心审评五部十室杨焕卓宏

抗HBV药物的临床试验的进程应同所有新药一样，是按照事先拟定的临床研究整体计划逐步推进每个临床试验的过程，此过程是在寻找具有可接受的风险/效益比的安全有效抗HBV新药的同时，确定了获益的目标人群、使用的适应症及可接受的用法用量。
新药临床试验的进程人为的按时间顺序可分为临床试验的早期研究和疗效确证性试验两个阶段，也可分为I期和II期（耐受性和药代研究、剂量探索性研究）和III期（疗效确证性试验）临床试验。有时并不能将各期试验完全分开。
一般认为I期临床试验主要目的是研究药物的耐受剂量范围及药代动力学（也可包括早期药效学研究），评价人体耐受性和为后续试验推荐给药方案；II期临床试验主要初步探索药物的疗效和观察安全性，也就是找出新药可接受的剂量；III期临床试验则在II期试验的基础上进一步确证目标人群临床获益和安全性的情况，为获得上市许可提供足够的支持证据。
一、临床前研究的相关考虑
在临床前研究中，应当充分评价抗HBV新药的活性、非临床药代动力学特征和安全性，以便为最初的临床用药方案提供参考。应当了解抗HBV药物的作用机制，分析药物对已对其他药物耐药的病毒的作用。在临床联合用药之前，应进行联合用药的药效学研究和联合用药之间的相互作用研究，以评价其相加作用和协同作用。
二、临床试验的早期研究
早期研究包括了I期临床试验的耐受性研究、药代动力学、药效学研究及探索疗效和剂量的II期临床试验。
通过以上系列临床试验用以确定新药在人体的药物代谢动力学、安全性以及耐受性，探讨其药物动力学和药效学之间的关系，以及研究内在和外在因素对药物代谢动力学的影响。
1. 耐受性试验
耐受性试验包括单次给药及多次给药耐受性试验。试验可以在健康志愿者或者患者中进行，从伦理学和科学性方面考虑，具有潜在毒性药物的耐受性试验，通常选择患者作为研究对象。试验可以是开放、基线对照的，也可以采用随机化和盲法以提高观察结果的有效性，排除受试者之间主观症状的相互影响，及研究者判断症状时的主观因素影响。由于抗乙肝病毒的药物多需要长期给药，除非受药物的毒性或药理作用所限，在多次给药耐受性试验中给药的时间应尽量足够长。
2. 药代动力学
应当遵循现行相关的指导原则，在健康志愿者和一些慢性乙型肝炎患者中进行新药的药代动力学研究，要充分说明药物药代动力学特性，研究内在和外在因素对药物代谢动力学的影响。如食物或进食的影响、药物相互作用、年龄和性别产生的影响、肝功能和肾功能受损产生的影响，其中的部分研究也可根据药物的特性和研究目的在后续临床试验中逐步进行。如果新药计划用于肝功能失代偿患者，还应在有乙型肝炎晚期病变的患者中研究其药代动力学特点。
3. 临床药效学
药效学和药代动力学研究可贯穿于整体临床研究计划中，并可根据药物的特性和研究目的逐步进行。在早期的探索性试验和疗效确证临床试验期间，都可探索研究药代动力学/药效学（PK/PD）的关系，验证从临床前的研究资料和健康志愿者的药代动力学数据中所得出的结论。
4. 探索性临床试验
此类研究的主要目的是通过依据不同研究目的而设计的试验获得新药短期抗HBV疗效的数据，为疗效确证性试验的用药方案设计提供最为合理的根据。
探索性临床研究中疗效观察指标可采用病毒抑制的动态变化作为主要疗效指标，同时观察病毒学应答的动态变化。建议在早期建立病毒载量和药物浓度的关系，确定抗HBV活性与剂量/浓度之间的关系，通过病毒载量下降的速度和幅度的数据，来比较不同治疗方案的抗病毒活性，理想的是对治疗4～8周后出现的早期病毒学应答也予以记录。根据新药的特性和研究目的不同，在短期用药时间（一般12周到24周，或更长）内取得抗病毒疗效的证据。
在剂量范围研究中，可以包括一个公认的标准治疗阳性对照组（应选择已上市使用最为普遍抗乙肝病毒治疗药物），以帮助选择最佳剂量。
如果发现一个剂量范围有效并耐受性良好，就可追加随机对照的临床试验，将不同剂量的新药与一个阳性对照药进行比较，此时需注意所采用样本量的合理性。
在此期间，应当已完成了设计良好的探索剂量的随机对照试验。这些试验应当包括入选了根据同一个标准作出同样诊断的患者，即II期和III期试验的目标人群一致，都使用同一入选标准。在这些试验中，应当记录不同剂量在所选访视时间点测得的HBV DNA抑制水平的动态变化和抑制率以及安全性，建议还应同时记录血清学应答和生化学应答结果。设计这类研究时，应当尽可能地降低在确证性临床试验中使用非合理剂量（使用方案）进行研究的风险。
根据以上系列研究为疗效确证性试验选择合理的剂量或使用方案，明确剂量效应关系，期望此病毒学的观察结果可以被用来设计具有足够效能，可在治疗组间进行疗效和安全性比较的III 期临床随机对照研究。
三、疗效确证性临床试验
疗效确证性试验是新药注册必须进行的关键核心性临床试验，是在探索性试验基础上进一步确证慢性乙型肝炎患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够的证据。要求必须针对所申请的的每一个适应证，提供随机双盲对照的临床试验的结果予以支持。
临床试验设计应参考目前临床公认的治疗学观点和认可的治疗指南，说明选用阳性对照药和用药方案的理由。阳性对照药应是现有公认的标准治疗使用的有效药物。对照药的选择参照现行法规，应当按照已注册批准上市的给药方案给药。
试验设计中应考虑HBV不同基因型和获得感染的方式。此期试验目标人群的选择还要考虑到上市后应用人群的适用性，与成人期获得的感染相比，围产期获得的HBV感染病程不同，对治疗的应答也有可能不同。入选的受试者应有充分的HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者。
在确定可获得已上市有效的抗HBV药物的前提下，新药的长期临床试验中难以采用安慰剂对照，在晚期肝病患者中使用安慰剂对照也不合伦理。但在相对短期的试验中使用安慰剂对照来确定药物疗效的试验设计是可接受的。最好在对照试验中除安慰剂外还包括已知有效的阳性药物治疗的对照，以便合理对比、评价及确定新药的疗效及安全性。
确定研究样本的大小时，应当考虑到能够在公认的应答指标和可能会影响转归的因素（比如性别、HBV基因型等）方面进行有意义的亚组分析。每个研究都应当有足够把握度以显示试验药物不劣于阳性药物，或优于安慰剂（在被认为可以接受的情况下）。对于非劣效性研究，应当根据具体情况确定合理的界值，样本量要足够，并要详细说明确定的依据。
在进行临床方案设计和相关统计分析时，要综合考虑患者预期的临床受益。对所有人群包括全分析集人群(FAS)、符合方案人群(PP)的结果均应进行分析，都要评价其临床结果的一致性。基本原则建议参考SFDA现行《生物统计指导原则》指导原则。
以上所有的临床试验均应在符合临床试验质量管理规范（GCP）条件下实施。

抗乙肝病毒治疗药物临床研究的关注问题（四）关于临床试验的设计和进程

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