包含非强制性建议

ω-3脂肪酸乙酯A型生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：ω-3脂肪酸乙酯A型

剂型/用药途径：胶囊/口服

推荐的研究方案：1个体外试验或2个体内试验

体外试验方案

假设试验满足以下条件：(1)遵从附录1中关于活性药物成分(API)和附录2中关于抗氧化剂的建议(2)受试制剂与参比制剂(RLD)的胶囊填充物被视为非常相似，则可仅基于体外方法（下述胶囊破坏定量试验(QCRT)）建立生物等效性(BE)，确保API可从胶囊中等量释放出来。厂商应当使用经优化的QCRT方法将三个批次的受试ω-3脂肪酸乙酯A型胶囊（其中一个批次采用大规模生产工艺制成）与一个批次的RLD进行比较。

胶囊破坏定量试验(QCRT)）

胶囊破坏定量试验法应测定二十碳五烯酸乙酯(EPAee)和二十二碳六烯酸乙酯(DHAee)在水性试验介质中的释放情况。为了得到准确的释放曲线，应在早期（例如5、10、15、20、25 min）且尽可能多地取样，直到至少有80%的药物从胶囊中释放出来。该方法应具有充分的区分能力，从而以可接受的变异性检测出剂型之间的潜在差异。根据FDA获得的信息以及USP药典论坛中的建议^[1]，目前已表明，与传统的USP1法（转篮法）和2法（桨法）相比，USP4法（流通池法）是处理溶解性较差的药物的最佳装置。此外，表面活性剂的使用在ω-3脂肪酸乙酯A型胶囊药品的体外药物释放法开发过程中也非常关键。[1]Marques MRC, Cole E et al., Stimuli to the Revision Process: Liquid-filled Gelatin Capsules.USP Pharm Forum 2009;35(4, July-Aug)1029-41.

厂商应使用USP4法（流通池法）针对药品开发体外药物释放方法。如果需要，还可以使用USP2法（桨法）开发另一种方法，然后将其与使用USP4法开发的方法进行比较。通过USP4法和USP2法（如果执行）获得的数据应提交至生物等效性试验机构，以便评估并确定最合适的方法。USP Revision Bulletin Official August 1, 2011 <2040> Disintegration and Dissolution of Dietary Supplements.

厂商应提供所有溶出度试验方法开发数据，证明所研究的溶出度试验方法已针对以下（但不限于）参数进行了系统优化：

1.溶出介质和溶出体积

2.表面活性剂和浓度

3.用于样品收集和制备的过滤器类型和规格（如果适用）

4.酶和浓度（如果适用）

5.转速（USP2法（桨法））

6.流速（USP4法（流通池法）

USP4法的其他参数：

1.系统模式（关闭与打开）

2.池类型（尺寸单位：mm）

3.玻璃珠（尺寸单位：mm）

4.玻璃珠载量（重量单位：g）

5.上样量（体积单位：mL）

6.分流比(%)

7.样品管规格（体积单位：mL）

优化各参数时，还应在所选最终值附近测试至少5个值（0除外）。优化数据应能够证明所选值为适合的最佳值。例如，要选择0.5%十二烷基硫酸钠(SLS)作为最终的药物释放介质，还应提交使用0%、0.25%、0.35%、0.65%和0.75% SLS作为介质时得到的试验数据进行比较。此外，还可提交其他科学依据和证据来支持最终参数值的选择。优化试验中的每次测定应使用6个制剂单位的样品。采用最佳方法进行最终试验时，应使用各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂。

注：USP 4法用于测试脂质填充的软胶囊(SGC)剂型时，针对试验所用的SGC^[2]对流通池的设计进行改良很关键。USP2法用于此剂型时，取样探针在实验期间应一直浸在溶出介质中以便获得可重现的结果。可以考虑将沉降篮与USP 2法配合使用以防止胶囊漂浮于液面。^[2] USP Revision Bulletin Official August 1, 2011 <2040> Disintegration and Dissolution of Dietary Supplements.

体内试验选项

假设已通过遵从附录1中指定的定性和/或定量标准建立了API的等效性，则可通过以药代动力学为终点评价指标的体内试验来建立生物等效性。建议进行2个体内生物等效性试验。

1.研究类型：空腹生物等效性试验

试验设计：单次给药、部分或完全重复交叉体内试验

给药剂量：1.2g胶囊至少含有900mg ω-3脂肪酸乙酯（剂量：4粒×1.2 g胶囊）

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：

（1）女性受试者应在试验期间非哺乳非孕。

（2）如果对ω-3脂肪酸乙酯A型胶囊使用参比制剂校正的平均生物等效性方法，请提供生物等效性参数AUC和/或Cmax具有高变异性的证据（即，个体内变异≥ 30%）。有关如何利用参比制剂校正的平均生物等效性方法进行统计学分析的详细信息，请参阅孕酮口服胶囊指导意见草案，网址为。

（3）建议申请人在给药前至少48小时至给药后至少36小时内对受试者的饮食进行控制。建议在整个饮食控制期间限制食物中的EPA和DHA含量。

（4）建议根据给药前24-0小时（含）内采集的三个或三个以上(>3)样品的平均值计算基线测定结果。

待测分析物（在适当的生物体液中）：

(1)血浆中的EPA总脂质

(2)经基线校正的血浆中EPA总脂质

(3)血浆中的DHA总脂质

(4)经基线校正的血浆中DHA总脂质

(5)血浆中的EPA游离脂肪酸

(6)经基线校正的血浆中EPA游离脂肪酸

(7)血浆中的DHA游离脂肪酸

(8)经基线校正的血浆中DHA游离脂肪酸

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：经基线校正的EPA总脂质和DHA总脂质

请提交基线校正的EPA和DHA游离脂肪酸数据和采用参比制剂校正的平均生物等效性方法得到的统计分析结果作为支持证据。

2.研究类型：餐后生物等效性试验

试验设计：单次给药、部分或完全重复交叉体内试验

给药剂量：1.2g胶囊至少含有900mg ω-3脂肪酸乙酯（剂量：4粒×1.2 g胶囊）

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：请参阅上述试验的注释。

待测分析物（在适当的生物体液中）：

(1)血浆中的EPA乙酯

(2)血浆中的DHA乙酯

(3)血浆中的EPA总脂质

(4)经基线校正的血浆中EPA总脂质

(5)血浆中的DHA总脂质

(6)经基线校正的血浆中DHA总脂质

(7)血浆中的EPA游离脂肪酸

(8)经基线校正的血浆中EPA游离脂肪酸

(9)血浆中的DHA游离脂肪酸

(10)经基线校正的血浆中DHA游离脂肪酸

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：EPA乙酯和DHA乙酯

请提交基线校正的EPA和DHA总脂质和基线校正的EPA和DHA游离脂肪酸数据，以及采用参比制剂校正的生物等效性方法得到的统计分析结果作为支持证据。

附录1

API等效性

ω-3脂肪酸乙酯A型是从几种鱼体油中获得的天然药物。API由ω-3脂肪酸乙酯混合物组成，主要成分为EPAee和DHAee。ω-3脂肪酸乙酯胶囊USP指导原则^[3]规定了活性药物成分(API)中两种丰度最高组分（EPAee和DHAee）的含量范围以及这两种组分的总含量范围。参比产品含有少量的其他ω-3脂肪酸乙酯和非ω-3脂肪酸乙酯，但在USP指导原则中未指定其定量范围。为了显示与参比制剂（RLD）的API等效性，受试药物产品应该满足以下要求：

^[3]ω-3脂肪酸乙酯胶囊指导原则，USP，于2016年1月1日发布http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/iras/omega_3_ethyl_esters_capsules.pdf

1.EPAee、DHAee和ω-3脂肪酸乙酯含量的等效性

成分	剂量
二十碳五烯酸乙酯（EPAee；C20:5 n-3）	365 – 435 mg/g
二十二碳六烯酸乙酯（DHAee；C22:6 n-3）	290 – 360 mg/g
EPAee和DHAee的总含量	700 – 749 mg/g
总ω-3脂肪酸乙酯	NLT 90% (w/w)
mg/g指的是每克胶囊鱼油中所含的mg量

2. 含量较小的ω-3脂肪酸乙酯含量

成分

α-亚麻酸乙酯（ALAee；C18:3 n-3）

十八碳四烯酸乙酯（SDAee；C18:4 n-3）

二十碳四烯酸乙酯（ETAee；C20:4 n-3）

二十一碳五烯酸乙酯（HPAee；C21:5 n-3）

二十二碳五烯酸（鳁酸）乙酯（DPAee；C22:5 n-3）

厂商应表征并定量分析至少三个批次RLD中的特征性ω-3脂肪酸乙酯，并证明受试的ω-3脂肪酸乙酯A型胶囊所含的ω-3脂肪酸乙酯与RLD含量相等。对于难以进行定量分析的低含量ω-3脂肪酸乙酯，厂商可以提交定性评估资料（即，确定API中含有此成分）。但是，厂商应提交对每种ω-3脂肪酸乙酯进行定性评估的理由。

3．非ω-3脂肪酸乙酯含量

作为API的次要成分，天然来源的鱼油药品可以包含其他不饱和脂肪酸（如ω-6和ω-9脂肪酸）。厂商应表征并定量分析至少三个批次RLD中的非ω-3脂肪酸乙酯，并证明受试的ω-3脂肪酸乙酯A型胶囊所含的非ω-3脂肪酸乙酯与RLD含量相等。对于难以进行定量分析的低含量非ω-3脂肪酸乙酯，厂商可以提交定性评估资料（即，确定API中含有此成分）。但是，厂商应提交对每种非ω-3脂肪酸乙酯进行定性评估的理由。

附录2

非活性成分

RLD说明书显示产品含有4.6 mg α-生育酚作为一种抗氧化剂。申请者应该证明受试制剂ω-3脂肪酸乙酯A型胶囊与参比制剂含有等量的α-生育酚。

Omega-3-acidEthylEstersTypeA(ω-3脂肪酸乙酯A类型)生物等效性指导原则草案

API等效性

附录2

非活性成分

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