中药缓释制剂有关问题的专题讨论纪要
审评一部
一、背景资料
随着药剂学的发展，新一代的制剂，如缓释、控释及靶向给药系统，已成为十分受重视且发展速度相当快的领域。缓释制剂的开发提高了临床用药的水平。近30年来，以化学药为原料药的缓释制剂在其设计原理、辅料及成型工艺、生物药剂学特性等方面进行了大量的研究。迄今，国内外对缓释制剂的研究的长足进展体现在已有大量成熟产品应用于临床，与大量的化学药缓释制剂研究相比，中药缓释制剂的研究非常少，且未见有成熟的中药复方缓释制剂品种上市，中药缓释制剂的研究与整个药物缓释给药系统程度的研究相比已大大滞后。
尽管如此，近年也有中药缓释制剂的品种申报临床研究。在这种情况下，探讨中药缓释制剂的特点以及如何在研究和评价中把握技术原则、达成共识等就成为比较迫切的问题。
2002年初，审评一部经过讨论提出了一些建议：
中药缓释制剂可以参照化学药缓释制剂的有关要求：
①中药或中药复方缓释制剂指导原则建议参照缓释、控释制剂指导原则（中国药典2000年版附录ⅩⅨD）；
②中药或中药复方缓释制剂的释放度测定建议参照释放度测定法（中国药典2000年版附录ⅩD）；
③中药或中药复方缓释制剂的生物利用度和生物等效性试验建议参照药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则（中国药典2000年版附录ⅩⅨB）。
但是，由于中药的特殊性，缓释制剂的评价目前还存在一些问题需要讨论：
1、中药及其复方有效成分很复杂，绝大多数中药复方产生药效作用的物质基础尚未清楚，提取分离的对象不明确，更无法获得中药缓释制剂设计所需的药动学参数，使得人体生物利用度和生物等效性试验、体内体外相关试验难以进行。如何要求才能评价其缓释特性？
2、中药及其复方的主要成分是要求一个或若干个？在体外释放度试验中、体内体外相关试验及生物等效性试验中，应对几个主要成分进行测定？
3、在生物利用度和生物等效性试验中，由于可选择的参比制剂缺乏药代动力学参数的研究，对其如何要求？
4、药效动力学在评价中药复方缓释制剂中是否可行？应如何应用？
5、临床试验设计中是否需要研究其缓释特征？含有毒药材的缓释制剂在安全性问题上是否有需要特别注意的问题？
6、评价缓释剂型的合理性的原则有哪些？
二、专家讨论会
为了解决目前中药缓释制剂评价中存在的问题，2002年6月，药审中心邀请了15位国内中西药专家参加了“关于中药缓释制剂有关问题的专题讨论会”。药审中心审评一部的同志参加了讨论会。与会专家对中药缓释制剂的技术要求和评价原则进行了认真的讨论，形成倾向性的意见如下：
1、关于中药缓释制剂立题依据
中药缓释制剂的研制应在其普通制剂研究的基础上进行。原则上应根据临床用药要求，药物性质，用药剂量及其生物学特性等提供其立题依据。
2、中药缓释制剂研究，原则上应参照中国药典二部“缓释、控释制剂指导原则”、“释放度测定法”、“药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则”进行。
3、中药缓释制剂的制备，应针对所研究对象的特性，进行有关缓释制剂处方筛选及制备工艺研究，提供合理性研究资料。
4、对于中药缓释制剂的药代动力学研究，原则上应考虑：①与普通制剂比较，中药缓释制剂除在体外溶出试验中具有缓释特性外，在体内也应有缓释特性。②中药缓释制剂可选用药代动力学方法或药效动力学方法证明其在体内的缓释特性。建议首选药代动力学的定量测定方法。对于确实无法建立符合生物样品分析要求的体内药物测定方法的，可采用药效动力学方法进行研究，但必须充分说明理由。用药效动力学方法进行研究时，必须严格遵循药理学试验设计的要求。对于动物实验，建议采用交叉设计。药效指标应客观，能定量，有明确的量效关系，能反映临床的主要适应证，并能确切地证实体内的缓释特性。③药代动力学研究时，可选择缓释制剂和对应的普通参比制剂中至少一个相同的有效成分，该成分能够反映药物的主要药效。该成分的含量稳定，制剂中成分可控。并能够建立符合生物样品分析要求的体内药物测定方法。④以中药有效成分制备的中药缓释制剂的体内药代动力学研究，应参照化学药缓释制剂的要求进行。
5、以中药有效部位制成的中药缓释制剂或以有效成分（或部位）组成的复方制备的中药缓释制剂的体内药代动力学研究，应选择至少一种能够反映主要药效的有效成分进行药代动力学研究，体内外试验应证明与普通参比制剂比较，具有缓释特性。
6、对于传统中药复方，一般不宜制备缓释制剂。除非能找到至少一种能反映其主要药效特征的有效成分；该有效成分在缓释制剂和普通制剂中均可控制，可定量，含量稳定。其研究参照以中药有效部位的体内药代动力学研究进行。
三、专题讨论会后的再讨论
2003年1月21日，药审中心审评一部与二部、三部、四部有关专业审评人员一起，在上述专家讨论会纪要基础上，进一步进行了讨论，提出了一些建设性意见，简介如下：
（一）关于中药缓释制剂立题依据
中药缓释制剂的研制应在其普通制剂研究的基础上进行。原则上应根据临床用药要求，药物性质，用药剂量及其生物学特性等提供其立题依据。
问题：对于“中药缓释制剂的研制应在其普通制剂研究的基础上进行”，其中“普通制剂”是否必须为已上市药品？
经过讨论并参阅《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》中“速释、缓释、控释制剂临床前药代动力学研究指导原则”，认为：此处“普通制剂”指已上市药品，而不包括未上市药品。
（二）中药缓释制剂研究，原则上应参照中国药典二部“缓释、控释制剂指导原则”、“释放度测定法”、“药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则”进行。
问题：该部分内容所指为“中药缓释制剂研究”，但后面未包括临床研究，是否会引起误解？
经过讨论，认为：“中药缓释制剂研究”应修改为“中药缓释制剂的缓释特性研究”。另外，增加临床研究部分要求的规定。
本条修改为：中药缓释制剂的缓释特性研究，原则上应参照中国药典二部“缓释、控释制剂指导原则”、“释放度测定法”、“药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则”进行。其临床有效性应通过临床研究证实。
（三）中药缓释制剂的制备，应针对所研究对象的特性，进行有关缓释制剂处方筛选及制备工艺研究，提供合理性研究资料。
（四）对于中药缓释制剂的药代动力学研究，原则上应考虑：
1、与普通制剂比较，中药缓释制剂除在体外溶出试验中具有缓释特性外，在体内也应有缓释特性。
2、中药缓释制剂可选用药代动力学方法或药效动力学方法证明其在体内的缓释特性。建议首选药代动力学的定量测定方法。对于确实无法建立符合生物样品分析要求的体内药物测定方法，可采用药效动力学方法进行研究，但必须充分说明理由。用药效动力学方法进行研究时，必须严格遵循药理学试验设计的要求。对于动物实验，建议采用交叉设计。药效指标应客观，能定量，有明确的量效关系，能反映临床的主要适应证，并能确切地证实体内的缓释特性。
问题：对于“中药缓释制剂可选用药代动力学方法或药效动力学方法证明其在体内的缓释特性”，一部分人认为，药效动力学研究目前难以为本项研究提供可靠依据，且目前缺乏评价标准，因此，不建议做药效动力学，以免给以后的评价带来困难，给研究者也造成不必要的负担和损失；另一部分人认为，在中药成分复杂、药代动力学无法进行的情况下，药效动力学不失为一个途径，且对研究方法、指标进行严格要求后，药效动力学应有一定意义。
另外，一致同意应提倡进行药代动力学研究。
综上，本条修改为：中药缓释制剂应选用药代动力学的定量测定方法证明其在体内的缓释特性。对于确实无法建立符合生物样品分析要求的体内药物测定方法者，可研究能否
采用药效动力学方法证明其缓释特性，但必须充分说明其理由。用药效动力学方法进行研究时，必须严格遵循药理学试验设计的要求。对于动物实验，建议采用交叉设计。药效指标应客观，能定量，有明确的量效关系，能反映临床的主要适应证，并能确切地证实体内的缓释特性。
3、药代动力学研究时，可选择缓释制剂和对应的普通参比制剂中至少一个相同的有效成分，该成分能够反映药物的主要药效。该成分的含量稳定，制剂中成分可控。并能够建立符合生物样品分析要求的体内药物测定方法。
4、以中药有效成分制备的中药缓释制剂的体内药代动力学研究，应参照化学药缓释制剂的要求进行。
以中药有效部位制成的中药缓释制剂或以有效成分（或部位）组成的复方制备的中药缓释制剂的体内药代动力学研究，应选择至少一种能够反映主要药效的有效成分进行药代动力学研究，体内外试验应证明与普通参比制剂比较，具有缓释特性。
对于传统中药复方，一般不宜制备缓释制剂。除非能找到至少一种能反映其主要药效特征的有效成分；该有效成分在缓释制剂和普通制剂中均可控制，可定量，含量稳定。其研究参照以中药有效部位的体内药代动力学研究进行。
对于“传统中药复方，一般不宜制备缓释制剂”，一部分人认为，该提法不妥，中药复方在中药制剂中占重要比例，而缓释制剂为一种较先进的剂型，应该鼓励中药复方的缓释剂型研究，客观上可推动中药现代化；一部分人认为，中药成分复杂，各种成分的半衰期不同，制成缓释制剂会存在若干问题，因此，同意“传统中药复方，一般不宜制备缓释制剂”。经过认真讨论，并综合各种意见，处理如下：为了避免造成研究者理解上的混乱和偏差，该部分内容暂不作建议和规定，此段删除。由于药代动力学的要求在第2、第3条中已作了说明，因此，本条内容可删去。
四、经过专家咨询会和药审中心内部专题讨论会会后的综合建议：
（一）关于中药缓释制剂立题依据
中药缓释制剂的研制一般应在已上市其普通制剂研究的基础上进行。应根据临床用药要求，药物性质，用药剂量及其生物学特性等提供其立题依据。
（二）中药缓释制剂的缓释特性研究，原则上应参照中国药典二部“缓释、控释制剂指导原则”、“释放度测定法”、“药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则”进行。
其临床有效性应通过临床研究证实。
（三）中药缓释制剂的制备，应针对所研究对象的特性，进行有关缓释制剂处方筛选及制备工艺研究，提供合理性研究资料。
（四）对于中药缓释制剂的药代动力学研究，原则上应考虑：
1、与普通制剂比较，中药缓释制剂除在体外溶出试验中提示具有缓释特性外，在体内也应有缓释特性。
2、中药缓释制剂应选用药代动力学的定量测定方法证明其在体内的缓释特性。对于确实无法建立符合生物样品分析要求的体内药物测定方法者，可研究能否采用药效动力学方法证明其缓释特性，但必须充分说明其理由。用药效动力学方法进行研究时，必须严格遵循药理学试验设计的要求。对于动物实验，建议采用交叉设计。药效指标应客观，能定量，有明确的量效关系，能反映临床的主要适应证，并能确切地证实体内的缓释特性。
3、药代动力学研究时，可选择缓释制剂和对应的普通参比制剂中至少一个相同的有效成分，所测成分能够反映药物的主要药效。所测成分的含量稳定，在制剂中可控。并能够建立符合生物样品分析要求的体内药物测定方法。
以上供大家参考，并期待大家提出意见和建议。
2003年2月12日
类别:审评一部
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